随着半年报披露完毕,“抗癌神药”PD-1单抗随之也交出了成绩单。


去年医保谈判后,4款国产PD-1单抗通过降价进入医保,PD-1从一年动辄10万以上进入了“年费万元”时代。与此同时, PD-1单药、联合用药的适应症进一步拓宽,并且在部分癌症用药中跻身一线/二线治疗的地位。


因此,业界戏称,PD-1成了国内最“内卷“的创新药。


近来,PD-1类药物的消息不断。


6月28日,信达生物宣布其PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗联合一线治疗肝癌适应症获批,这是全球第一个获批的PD-1肝癌适应症;


7月16日,阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合用药,一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症获批。在此之前,罗氏的T药阿替利珠单抗也获批了小细胞肺癌的适应症。


至此,从黑色素瘤、肾癌等小癌种,到非小细胞肺癌、肝癌等大癌种,现有PD-1类药物几乎已经实现了全覆盖。


更特别的是,7月2日,国家药监局药审中心发布了临床试验新规,意在打击同质化研发,鼓励真正的创新。其中最重要的一条,是临床试验对照药物应“选择最佳治疗方式或药物”。


往前回看今年两会期间,恒瑞医药创始人孙飘扬就喊出了那句让业内人士为之一颤的话:PD-1类药物“资本助推、泡沫很大”。


今天看来,孙飘扬的警示很有预见性。PD-1后来者还有没有机会?今年国产PD-1单抗的财务表现如何?它们适应症及研究管线进度又怎样?


01 基本癌种类已经全覆盖


挤,这是当下国内PD-1现状的最好概括。


数据显示,截至今年一季度,全球共有154个在研的PD-1单抗。其中85个产品由中国企业研发或合作开发,占比高达55%。有行业人士预测,未来2到3年里全球上市的PD-1产品数量有可能超过20个。


从第一款PD-1在国内获批到现在,仅仅过去三年。目前,国内这一赛道市场内“4+4”的龙头格局却已基本形成:两家老牌跨国药企默沙东和百时美施贵宝独占鳌头,罗氏和阿斯利康紧随其后,四家国企恒瑞、君实、信达和百济也不甘落后。


同样是做PD-1,如何脱颖而出?


不同企业选择了不同的逻辑。君实生物的策略是“先上市”,其开发的三个小癌种:黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌,国内患病人数都不多;而尚未上市的基石药业PD-L1舒格利单抗则直接瞄准中国第一大癌肿:非小细胞肺癌。


这就好比接力赛跑,有的把最好的选手安排在第一棒,有的安排在最后一棒,最终都要靠终点撞线来验证谁强谁弱。2015年前后国内PD-1类药物研发起步的时候,不同的研发策略决定了这些产品上市的先后。


但到了今天,参与竞争的众多企业开始意识到:这根本不是一场接力赛,而是一场马拉松。梯队优势形成后,竞争者相互构筑起一个集团,阻挡后来者的冲刺。


具体到8个已上市的PD-1类品种,获批适应症数量从2个到7个不等。健识局统计发现,目前已获批的大适应症已包括非鳞/鳞状非小细胞癌、非小细胞癌、食管癌、肝细胞癌等多个种类。


全球154种在研,癌种几乎全覆盖,“内卷”的PD-1将何去何从?


数据来源:根据公开数据整理


今年6月,恒瑞、默沙东、百济神州、信达的PD-1类产品都有新适应症获批。


6月30日是个关键的节点,在此之前获批的新适应症,将纳入今年的医保价格谈判之中。这意味着,后面的PD-1要想挑战进入医保的成熟品种,将付出更多的努力。


02 四大癌种竞争更加激烈


为获得更大的市场利益,不论上市或在研企业,越来越聚焦于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌这四个高发癌种。


谁都认为能超越对手。很多投资机构认为,能超越对手背后的投资机构就是胜利。没人愿意放弃大癌种,投资机构更加不会让创新药企放弃大癌种。


由于发病率高、患者众多,作为全球十大高发癌症之一的肺癌毫无意外地成为各家企业争相布局的对象。根据西南证券今年2月公布的数据显示,全国范围内共有14家企业涉足在肺癌,涉及的在研项目数量高达50个。


已上市的8款PD-1类药物中,目前获批各类小细胞肺癌或非小细胞肺癌适应症的已经有7款。还未上市的十多家企业,要想在肺癌领域做研究,绕不过这7款药物。


肝癌也是必争之地。8款上市PD-1类品种中,有4款涉及肝癌。胃癌和食管癌竞争状况稍好。其他如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌等,也有大量的竞品。


全球154种在研,癌种几乎全覆盖,“内卷”的PD-1将何去何从?


数据来源:西南证券


几大主要癌种外,一些小癌种由于受众较小,相关适应症实际能够产生的经济效益或许并不会很大。以黑色素瘤为例:根据弗若斯特沙利文分析,2019年该病在国内的新发数仅为7563人,而每年适用于黑色素瘤的PD-1市场规模仅为4亿元,占肿瘤市场的1%左右。


不久前,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的最新数据显示,2020年中国癌症新发病例数前十的癌症分别是肺癌 、结直肠癌 、胃癌、乳腺癌 、肝癌 、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌以及宫颈癌。


健识局对比后发现,目前我国市场上现有的PD-1产品,已经基本实现了这些高发病癌症种类的全覆盖。


全球154种在研,癌种几乎全覆盖,“内卷”的PD-1将何去何从?


数据来源:西南证券


对于癌症患者而言,这无异于来自天堂的福音。PD-1像是一棵救命稻草,为他们带来生的希望。但对创新药企以及其背后的资本方来说,这却不是什么好事情。


03药价越来越低,获批适应症越来越多


课题组了解到,PD-1被业界称为国内“最内卷的创新药”,主要原因是其价格低廉,但肿瘤适应症覆盖越来越多。


从价格来看,“低价”成了PD-1代名词。2018年施贵宝的O药以及默沙东K药在中国上市时,这两家公司均宣称在中国市场给出了“全球最低价”。不过随着国产产品接连上市,以及医保介入后,PD-1单抗的价格多次“击穿地板价”。以新上市康方生物/正大天晴的派安普利单抗,在慈善赠药等条件下,年费用压低至1.95万元/年。相比当初2018年动辄10万元以上的治疗年费,PD-1单抗在3年时间内价格就降低了10倍以上。


据课题组此前报道,目前四款国产PD-1单抗进入医保后,该药物年治疗费用降低至“万元时代”。


与PD-1单抗价格走低相比,该类药物在国内的适应症却日渐增加。


据课题组不完全统计,目前国产PD-1单抗对肿瘤适应症中,卡瑞利珠单抗的适应症最多,总共有六个;而在涉及一线治疗的适应症上,替雷利珠单抗则有两个。


课题组注意到,从国产PD-1适应症获批的情况来看,其适应症提交的路径主要是从血液肿瘤、到发病率较小的实体肿瘤,再到发病人群较多的肿瘤。其中复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤是国产PD-1提交最多的第一个适应症,除君实生物外,其他国产PD-1的第一个上市适应症为该血液肿瘤。


根据此前课题组对部分PD-1生产企业采访时了解到,从血液肿瘤或发病人群较少的肿瘤作为第一适应症进行申报,主要是出于药物上市速度以及市场因素进行考虑。一般而言,发病率相对较低的肿瘤适应的治疗药物可能相对较少,且新药更新频率可能比发病率高的肿瘤药慢,因此类似于PD-1这种新药可能会很快获批且快速占据市场。


04 PD-1拐点很快到来


时间倒退回1992年,时年50岁的日本科学家本庶佑率先揭开了PD-1的神秘面纱。


然而,彼时的生命科学界正醉心于挑战诸如人类基因组计划、克隆人等宏大的科学命题,这一研究并未引起广泛关注。


直到2015年8月,美国前总统吉米·卡特公开宣布自己确诊晚期黑色素瘤,并将在传统放疗手段的基础上,接受由药企默沙东提供的PD-1免疫疗法后,PD-1才正式走入人们的视野。自此,继化疗、放疗和手术之外,人类终于找到第四种对抗癌症的治疗方式:免疫疗法。


目前,单是默沙东的K药帕博利珠单抗已经获批上市的适应症接近30项,基本囊括了美国高发的肿瘤类型。而国产PD-1单抗获批适应症最多的是则是恒瑞的卡瑞利珠单抗,获批适应症6个,覆盖了包括非鳞小细胞肺癌、肝癌、食管鳞癌等高发肿瘤。


如果说,医学革命令科研工作者雀跃,那么真正调动起药企参与积极性的,则是PD-1/PD-L1背后潜藏的庞大利润。


2014年7月,百时美施贵宝的O药在日本上市,成为全球首个获批的PD-1产品。5年后,其销售额达到80.05亿美元的巅峰。紧随其后的默沙东K药成为全球第二款获批的PD-1产品,2018年,其销售额于2018年首次超越O药,并在2020年取得高达143.8亿美元的业绩。


Research and Markets预测的数据显示,未来几年全球PD-1/PD-L1的销量将保持23.4%的年复合增长率。截至2025年,全球PD-1/PD-L1市场有望达500亿美元。在国内,这个数字也将攀增至305亿元。


但从2020年各大PD-1类药物的销售额来看,各家企业产品的增速都已经大大放缓,O药甚至出现了下滑,PD-1的行业拐点似乎随时到来。


05 已经没有蓝海


和很多药品一样,PD-1类药物最终也会沦落为“普药”。


西南证券此前在一份针对PD-1/PD-L1市场的调研中认为,未来,那些持有更多的适应症、具备更完备的学术推广团队的药企将会在下一轮的角逐中脱颖而出。


PD-1的未来注定要同时兼顾两条道路:在研发段,大量的适应症开发不可荒废,在销售端,高大上的海归科研队伍必须与本土的销售能力相结合。


信达、百济神州、君实生物均在销售端大举发力。2020年,信达生物在自家PD-1产品国内唯一进入医保的前提下,销售费用达到13.4亿元,同比大增接近100%;百济神州2020年1-9月销售费用就高达16.66亿元;君实去年销售费用虽然只有6.88亿元,但同比增加了114.95%。恒瑞则因为品种众多,无法平行比较。


这样高额花费在销售上面,显示出这些企业的营销焦虑,如果不在近两年抢占下市场,后面的竞争会越来越难。这也是几家PD-1生产企业虽然已经实现自身造血,但至今仍然亏损不止的最根本原因。


7月2日,国家药监局药物审评中心(CDE)发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发知道原则》征求意见的通知,核心直指当下部分药企为了资本做临床研发、大搞“伪创新”的行业乱象。也再度从政策层面暗示企业,未来的肿瘤新药研发市场,是属于那些真正能够沉下心来做研发的企业的。


这一政策对于已有品种上市的企业来说或许是件好事。毕竟这些品种已经布局了大量在研适应症,不少临床试验已经在进行之中,不用担心新规的限制。


不过,现有市场的竞争格局就已经让这些创新药企们头大。有分析人士指出,在国内PD-1单抗竞争激励、价格下行的情况下,企业尝试开发海外权益也不失为一条好出路。


借助合作方在海外成熟的销售渠道,或许将有机会分享全球的PD-1市场。中国生物制药生产成本低,只要海外市场价格和销售成本之间的剪刀差能够高于国内,开发国际市场就能实现规模经济。


公开资料显示,当前我国四个上市的国产PD-1产品均已经进行过海外授权交易。目前的市场选择权还是在企业自己的手上。


7月5日,乐普生物针对黑色素瘤的PD-1上市申请被国家药品监督局正式受理,成为公司从乐普医疗独立后,首个申报上市的药物。


或许再过两年,不用药审中心来限制,中国以及全球市场都不再是创新药企自己能决定的了。只有到了那时候,或许才是“创新”真正的终点。


06“抗癌神药”内卷持续泡沫并存,激烈竞争下未来该怎么走?


因此前宣称“上市后国内市场可达千亿规模”,因此PD-1/L1成了国内企业扎堆的赛道。据西南证券不完全统计,全球154个PD-1药物有85个是由中国企业研发或合作开发,占比达到55%。国内的PD-1单抗更呈现扎堆研发的状态,其中肺癌、胃癌、肝癌、食管癌,每个适应证均有超过10家在研。


业内人士认为,由于近年来国内医药领域投融资,尤其是创新药领域投融资井喷,PD-1成了资本一度追逐的风口,相关药企为增加融资机会或在资本市场上有炒作概念,纷纷扎堆热门靶点,因此这出现了PD-1研发“扎堆”的现象。


因此,有行业人士认为PD-1已有泡沫。今年3月初,恒瑞医药董事长孙飘扬曾公开表示, PD-1是最典型的、重复最多的例子。“因为PD-1涉及的适应症最广,市场也最急需,企业积极性很高,加上资本的推波助澜,PD-1的泡沫炒得很高”。


架桥资本合伙人卢源则认为,如果PD-1存在泡沫,则可能五六十家的产品,最后活下来的只有一半,这是非常正常的事情,总有人要做“先驱”。泡沫破裂后,会有一个回归的过程。


不过,也有业内人士对PD-1目前的局面持乐观态度。恩路迪医药副总裁夏芳近期则公开表示,目前国内市场离证伪还远得很,有很多病人没有用到这个产品,美国目前批了6款PD-1/L1,“按照我们中国的人口基数,即使是批了12家上市是有可能的”。课题组注意到,该公司研发的PD-1目前已进入审批阶段。


虽不论泡沫何时破裂,但目前市场格局上,PD-1已是“2外资+4国内药企”激烈竞争,康方生物/正大天晴、誉衡制药/药名生物已拿到“入场券”,另外包括康宁杰瑞/恩路迪、嘉和生物、基石药业和复宏汉霖等重磅玩家,还在排队进场。可预见的是,随着PD-1进场企业越来越多,“低价高效”将是未来PD-1单抗的标签。


在此情况下,国内企业在国内市场竞争时也各谋新的增量,其中“出海”是多家企业采取的策略。据课题组了解,目前有5家PD-1药企均已在海外授权,其中信达生物和百济神州的海外合作伙伴,分别是礼来和诺华。值得注意的是,誉衡制药/药明生物在的赛帕利单抗,在2017年就已实现海外授权。


除“出海”外,业内人士认为,未来国产PD-1要进一步拓展市场,主要还是通过重点开发基层医疗市场以及PD-1为主的药物联用治疗等方面,但随着医保等进一步介入,未来PD-1治疗将可能持续低价。


文章来源: 健 识局,网易

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