来自麻省理工学院、麻省理工学院麦戈文脑研究所、霍华德休斯医学研究所以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员开发了一种细胞分子疗法的新方法。


这个名为 SEND 的系统可以被编程来封装和递送不同的 RNA 。SEND 利用人体内形成病毒样颗粒并结合 RNA 的天然蛋白质,与其他递送方法相比,它引起的免疫排斥反应可能更少。


科学家已经把药物输送开发到了分子级,可完美躲过自身免疫系统


新的传递平台在细胞模型中有效地工作,并且随着进一步的发展,可以为广泛的分子药物开辟一类新的传递方法——包括用于基因编辑和基因替换的传递方法。用于这些治疗的现有载体可能效率低下并且随机整合到细胞基因组中,并且有些可能会刺激不需要的免疫反应。SEND 有望克服这些限制,这可能为部署分子医学开辟新的机会。


科学家已经把药物输送开发到了分子级,可完美躲过自身免疫系统


生物医学界一直在开发强大的分子疗法,但以精确有效的方式将它们传递给细胞具有挑战性。


在报告科学,团队描述SEND利用由人体细胞制成分子。SEND 的中心是一种称为 PEG10 的蛋白质,它通常与其自身的 mRNA 结合并在其周围形成一个球形保护胶囊。


在他们的研究中,该团队设计了 PEG10 以选择性地包装和递送其他 RNA。科学家们使用 SEND 将 CRISPR-Cas9 基因编辑系统传递给小鼠和人类细胞以编辑目标基因。


PEG10 的转移 RNA 的能力并不是独一无二的。这项研究表明,人体中可能还有其他 RNA 转移系统也可以用于治疗目的。它还提出了一些非常有趣的问题,即这些蛋白质的自然作用可能是什么。”


来自内部的灵感


PEG10 蛋白天然存在于人类中,源自“逆转录转座子”,一种类似病毒的遗传元件——在数百万年前将自身整合到人类祖先的基因组中。随着时间的推移,PEG10 已被身体吸收,成为对生命很重要的蛋白质库的一部分。


四年前,另一种逆转录转座子衍生蛋白 ARC 形成病毒样结构,并参与细胞间 RNA 的转移。尽管这些研究表明有可能将逆转录转座子蛋白设计为递送平台,但科学家们尚未成功利用这些蛋白质在哺乳动物细胞中包装和递送特定的 RNA 货物。


知道一些反转录转座子衍生的蛋白质能够结合和包装分子货物,张的团队转向这些蛋白质作为可能的运载工具。他们系统地搜索了人类基因组中的这些蛋白质,寻找可以形成保护胶囊的蛋白质。


在他们的初步分析中,该团队发现了 48 个编码可能具有这种能力的蛋白质的人类基因。其中,19 种候选蛋白质同时存在于小鼠和人类中。在该团队研究的细胞系中,PEG10 作为一种高效的穿梭机脱颖而出。与任何其他测试的蛋白质相比,这些细胞释放出更多的 PEG10 颗粒。PEG10 颗粒也大多含有它们自己的 mRNA,这表明 PEG10 可能能够包装特定的 RNA 分子。


开发模块化系统


为了开发 SEND 技术,该团队在 PEG10 的 mRNA 中确定了分子序列或“信号”,PEG10 识别并用于包装其 mRNA。然后研究人员使用这些信号来设计 PEG10 和其他 RNA 货物,以便 PEG10 可以选择性地包装这些 RNA。接下来,该团队用额外的蛋白质装饰 PEG10 胶囊,称为“融合素”,这些蛋白质存在于细胞表面并帮助它们融合在一起。


通过在 PEG10 胶囊上设计融合素,研究人员应该能够将胶囊靶向特定种类的细胞、组织或器官。作为实现这一目标的第一步,该团队使用了两种不同的融合剂,包括一种在人体中发现的融合剂,以实现 SEND 货物的交付。


通过混合和匹配 SEND 系统中的不同组件,我们相信它将为开发针对不同疾病的疗法提供一个模块化平台。


推进基因治疗


SEND 由体内自然产生的蛋白质组成,这意味着它可能不会触发免疫反应。研究人员表示,如果这在进一步的研究中得到证实,SEND 可以开辟机会以最小的副作用重复提供基因治疗。SEND 技术将补充病毒递送载体和脂质纳米粒子,以进一步扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。


接下来,该团队将在动物身上测试 SEND,并进一步设计该系统以将货物运送到各种组织和细胞。他们还将继续探索这些系统在人体中的自然多样性,以确定可以添加到 SEND 平台的其他组件。




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