转录因子 IRF3 对于抗病毒 I 型干扰素 (IFN-I) 的诱导至关重要。需要进一步确定抗病毒先天免疫中 IFN-I 产生的表观遗传调控。


2021年7月27日,中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛及许小青共同通讯在Cell Death & Disease(IF=8.47)在线发表题为“Chromatin remodeler ARID1A binds IRF3 to selectively induce antiviral interferon production in macrophages”的研究论文,该研究报告了表观遗传重塑物 ARID1A(mSWI/SNF 复合物的关键组成部分),可以结合 IRF3,然后被 IRF3 募集到 Ifn-I 启动子,从而选择性地促进病毒感染后巨噬细胞产生 IFN-I 而不是 TNF-α、IL-6。


抗病毒先天反应!曹雪涛等发现 ARID1A 可以促进巨噬细胞中 IFN-I 的产生


Arid1a 的骨 髓细胞特异性缺陷使小鼠更容易受到病毒感染,同时产生较少的 IFN-I。


从机制上讲,ARID1A 通过与组蛋白甲基转移酶 NSD2 相互作用,促进了 IRF3 在 Ifn-I 启动子上的染色质可及性,NSD2 使启动子区域的 H3K4 和 H3K36 甲基化。该研究结果证明了 ARID1A 和 NSD2 在先天免疫中的新作用,提供了对染色质重塑、组蛋白修饰和转录因子在抗病毒先天免疫表观遗传调控中的串扰的洞察。


抗病毒先天反应!曹雪涛等发现 ARID1A 可以促进巨噬细胞中 IFN-I 的产生


染色质重塑在调节基因转录中起着关键作用。表观遗传因子重塑染色质结构,以促进或抑制转录因子或调节蛋白进入基因的启动子区域,包括那些参与先天免疫反应和炎症的基因。作为研究最多的表观遗传调控因子,甲基化、乙酰化和泛素化等组蛋白修饰被精确调控以控制免疫相关基因的转录。在这些最重要的细胞因子中,包括 IFN-α 和 IFN-β 在内的 I 型干扰素 (IFN-I) 具有很强的抗病毒活性,并且在炎症性疾病的发病机制中也发挥着重要作用。


组蛋白 N 末端特定赖氨酸 (K) 残基的甲基化状态(单、二或三甲基化)与基因激活或抑制有关。例如,组蛋白 3的 K4 或 K36(H3K4 或 H3K36) 的甲基化促进基因转录,而 H3K9 或 H3K27 的甲基化抑制基因表达。尽管最近有报道称组蛋白 K27的二/三甲基化 (H3K27me2/3) 可促进巨噬细胞中 IFN-β 的产生,但组蛋白修饰在 IFN-I 信号调节中的潜在作用值得进一步研究。


此外,多种调节蛋白之间的串扰及其在先天免疫反应过程中调节 Ifn-I 转录的协同作用仍有待充分了解。


BAF 复合物(Brg/Brahma 相关因子),在哺乳动物中称为 mSWI/SNF复合物,是进化上保守的 ATP 依赖性染色质重塑剂。mSWI/SNF 复合物已在干细胞发育、代谢疾病的发病机制和癌症的背景下进行了深入研究。SWI/SNF 复合物的作用机制以前被认为是通过转录因子募集到 DNA 启动子位点后调节核小体和促进染色质可及性。据报道,mSWI/SNF 复合物对 T 细胞发育至关重要。


此外,之前的一项研究表明,mSWI/SNF 的核心成分 ATPase BRG1 可以与 NF-κB 结合并在病毒感染后激活 Ifnb 转录。作为 mSWI/SNF 复合物的另一个关键组成部分,ARID1A(富含 AT 的相互作用结构域蛋白 1 A,也称为 BAF250a)通过其 ARID 结构域以非序列特异性方式结合 DNA,以指导 mSWI/SNF 复合物的定位。


然而,ARID1A 亚基在先天免疫中的作用仍然知之甚少,值得进一步研究。


在这里,研究了 ARID1A 在抗病毒先天反应中的作用,发现 ARID1A 可以选择性地促进巨噬细胞中 IFN-I 的产生。


该研究发现,为了应对病毒感染,IRF3 可以在 Ifn-I 启动子处招募 ARID1A 并与蛋白质甲基转移酶 NSD2 相互作用,该酶使 H3K4 (H3K4Me3) 和 H3K36 (H3K36Me2) 甲基化,以促进 Ifn-I 启动子处的染色质可及性,导致 Ifn-I 的转录增加。因此,该研究证明了包括染色质重塑剂 ARID1A、转录因子 IRF3 和组蛋白修饰蛋白 NSD2 在内的核蛋白之间的相互作用,这些蛋白在 Ifn-I 启动子区域共同调节病毒感染后先天免疫细胞中 IFN-I 的产生。


该研究关于先天反应期间 ARID1A 促进 Ifn-I 转录的发现为先天免疫的表观遗传调控提供了新的见解。


文章来源: iNature

免责声明

我来说几句

不吐不快,我来说两句
最新评论

还没有人评论哦,抢沙发吧~