当与过氧化物氧化剂结合时,钒氧 (VO) 物质通常用于氧化硫化物/胺化合物和烯烃。VO 物种是众所周知的潜在糖尿病预防的重要维生素补充剂。它们作为金属酶(如卤代过氧化物酶)非常普遍。当前的催化剂类别包括无毒且富含海鞘海洋动植物的 VO 物种、取代水杨醛和 α-氨基酸。2001 年,NTHU 的 Chien-Tien Chen 教授率先将 2-萘酚与 VO 物质有氧不对称耦合形成光学活性双萘酚(报道于 C&EN News, 79(20), 45-57(2001)),据信该过程在正如 Kyungsoo Oh 教授(中央大学,组织。莱特。19, 14, 3867-3870 (2017)) 和 Kozlowski 教授(美国宾夕法尼亚大学)(J. Org. Chem . 83, 14362-14384 (2018))。


最近,陈教授和他的同事们成功地鉴定了 VO 稳定的酰基和三氟甲基自由基,允许氧/酰基自由基和氧/CF3 单元跨烯烃双键的有效转座。

新策略:四组分不对称自由基 1,4-氧-三氟甲基化生成烯烃

左起:洪祥福、陈建天教授、卢嘉豪、曾品轩

新策略:四组分不对称自由基 1,4-氧-三氟甲基化生成烯烃

左起森征二教授和藤井龙马


台湾NTHU团队使用手性VO物种作为催化剂和Togni试剂在环境温度下在有氧条件下进行烯烃的三氟甲基化。日本 IU 的 Seiji Mori 教授团队进行了高水平的量子力学计算,以确定在有氧条件下将 CF3(三氟甲基)自由基引导至烯烃的工作机制,同时伴随着初始过氧化钒中间体的酮形成,导致各种 γ-三氟甲基化具有生物医学意义的酮。


初始 CF3-烯烃-过氧化氧钒加合物形成的量子力学计算和氘标记实验表明潜在的 1,4-质子转移到过氧 VO 和 1,5-质子转移到 (S)-异构体中的钒氧代是优选的,具有高非对映/对映控制。

新策略:四组分不对称自由基 1,4-氧-三氟甲基化生成烯烃

从初始自由基到夹心烯烃(头对尾攻击)的交叉偶联级联产物,然后是氧钒结合、NOPI 捕获(左)和偶联产物的 3D 结构(右)


这些氢转移对氧钒物种是特异性的,并且从未在另一种金属氧型催化中观察到。此外,IU 团队的计算表明,在基于 3,5-二溴-N-水杨酸-t-亮氨酸盐的 O2 和氧钒基 (IV) 物质的苄基捕获过程中,优先形成过氧化氧钒 (S)-过氧化物。1,5-质子转移到 (S)-异构体中的 VO 最终导致酮产物(ACS 催化, 10, 3676 (2020))。


台湾 NTHU 团队最近开发了一种新策略,即在室温下,在醇溶剂中,通过具有氧化还原活性的手性 VO 催化剂,在具有高对映选择性的烯烃中直接引入三氟甲基和羟基/氨基羟基合成子基团。含三氟甲基的化合物可作为药物和候选药物的更好替代品,因为碳和氟原子之间的强内在键可改善其药用特性并更容易代谢降解/修饰。可以实现前所未有的四组分偶联(两分子烯烃、CF3 自由基和 NOPI(N-氧邻苯二甲酰亚胺))。


一些重要的药物(抗惊厥药和抗肿瘤药)和候选农药也很容易获得。IU团队' s 量子力学计算证实了不寻常的氢键和非经典弱相互作用,包括 VO 和富电子氟原子,苯基之间的 pi/pi 相互作用。他们发现水杨基配体上的取代基控制了对映选择性方式。当前的 VO 物种介导的催化显着开辟了一个新的入口,将烯烃(不对称)交叉偶联应用应用于具有独特的铜和铁催化生态位的烯烃,因为它们在概念上不同的操作机制。


这项工作代表了使用手性氧钒基复合物对苯乙烯衍生物进行分子间不对称氧三氟甲基化的第一个成功例子。此外,独特的四组分组装以 1,4-关系建立两个立体中心将为分子内时尚的类似策略铺平道路, NTHU 教授 Tamio Hayashi 博士说。


他还对作者说,祝贺你在催化不对称自由基反应方面的新成果发表!这是催化不对称反应领域的一项伟大成就。报道的新不对称反应是由作者的新思想实现的,包括手性钒催化剂的设计和使用及其对自由基三氟甲基化反应机理的深刻理解。


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