阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,其中神经元逐渐死亡,导致痴呆。这种疾病的确切机制和原因尚未确定。然而,已知的是淀粉样斑块在患者的大脑中形成。斑块由淀粉样原纤维组成,淀粉样原纤维是由淀粉样蛋白形成的特殊丝状集合。


未来,患有神经退行性疾病的患者数量将继续增长。由于人类在治疗癌症和心血管疾病方面取得的成功,越来越多的人活到80岁。在这个年龄,患神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病的风险变得非常高。不幸的是,这些疾病还没有找到治愈方法。圣彼得堡大学生物分子核磁共振实验室主任Nikolai Skrynnikov博士说。他是这项研究的合著者之一。


根据Nikolai Skrynnikov的说法,科学家们最近才破译了淀粉样蛋白沉积的结构特征。然而,更详细的淀粉样蛋白形成研究面临着许多困难。这是因为在脑组织中淀粉样原纤维与其他结构形式的淀粉样蛋白共存。这些是单体、蛋白水解片段和各种低聚物,其中一些充当构建新原纤维的“种子”。分析这种混合物是一项重大挑战。例如,当用核磁共振(NMR)光谱研究淀粉样蛋白时,我们得到的大量信号不仅来自于科学家感兴趣的原纤维,也来自于其他蛋白质物种。因此,专家们正在寻找分离原纤维的光谱信号和其他伴随的结构形式的方法。

科学家找到一种检测淀粉样蛋白原纤维光谱信号的方法

在圣彼得堡大学研究园的“分子与细胞技术中心”资源中心获得的数据


实现这一目标的最明显和最直接的方法是所谓的“扩散过滤器”。这是一个特殊的核磁共振实验,它使分离信号从重纤维和其他更可移动的成分的样品。然而,大约十年前,牛津大学的科学家发表了两篇文章,其中淀粉样原纤维样本过滤器的可行性受到了质疑。从那以后,这一领域的研究就停止了。


纤维的运动可以比作木头在湖面上的随机运动,而单体的运动就像松针的运动。牛津大学的研究人员认为,圆木的旋转速度可能更快——在旋转时,圆木末端的线性速度被证明是足够高的。根据作者的说法,由于这个原因,就不可能区分快速转动的圆木和灵活的针。尼古拉·斯克林尼科夫解释道。但这根本不是事实。

科学家找到一种检测淀粉样蛋白原纤维光谱信号的方法

在圣彼得堡大学研究园的“磁共振研究中心”资源中心获得的数据


纤维的运动可以比作木头在湖面上的随机运动,而单体的运动就像松针的运动。牛津大学的研究人员认为,圆木的旋转速度可能更快——在旋转时,圆木末端的线性速度被证明是足够高的。根据作者的说法,由于这个原因,就不可能区分快速转动的圆木和灵活的针。尼古拉·斯克林尼科夫解释道。但这根本不是事实。


来自圣彼得堡大学的科学家们对他们牛津同事的断言进行了严格的测试,不仅推翻了它,而且还创建了扩散核磁共振实验的新理论。此外,研究者用三种方法描述了效应的本质:解析法,即推导出反映实验结果的紧凑公式;数值方法,即通过适当的数值算法求解某一微分方程;蒙特卡罗方法,即利用计算机模拟捕捉溶液中随机的纤维运动。三种方法的结果几乎相同,从而验证了新理论。


为了验证这一新理论,研究人员转向了酵母蛋白Sup35,这是已知的具有淀粉样蛋白的特性。圣彼得堡大学的科学家在这种蛋白质的早期研究中发挥了突出的作用。谢尔盖·英格·维切托莫夫教授、他的学生和追随者是Sup35的首批调查者之一。来自圣彼得堡大学生物分子核磁共振实验室的研究团队与该大学遗传与生物技术系的科学家一起,使用Sup35作为一个模型系统来证明在含有淀粉样原纤维的样本中使用扩散过滤器确实是可能的。研究人员成功地从其他光谱信号中“清除”了原纤维的光谱。


二三十年前,科学家们对人类大脑在痴呆症发作时发生了什么知之甚少。渐渐地,知识积累起来了,新的研究方法也发展起来了。多亏了这些方法,我们现在知道了淀粉样蛋白沉积的存在,并对其结构有了相当详细的了解,尼古拉·斯克林尼科夫说。我们的理论和它的证明是对基础知识的贡献,医药化学家依靠这些基础知识来寻找新药。在未来,我们提出的用于核磁共振淀粉样蛋白生成系统实验的扩散滤波器可能会有助于这一研究。


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