随着科学技术与国民经济的稳健发展,咱老百姓的生活越来越好,目光也逐渐从衣食住行分散到对皮肤的保养与修复上,瘢痕成为了外科手术术式、医疗美容等关注的重点问题。在皮肤科门诊,咨询瘢痕修复、美容缝合的求医者也比比皆是。


也难怪大家这么在意瘢痕。瘢痕缺少毛囊,皮脂腺和其他皮肤附件,由于基质结构发生改变,缺乏皮肤正常的柔韧性和强度。突起的、硬韧的条索样或结节样肿块还可能继续长大,难看不说,感觉也是又痒又痛。


一项研究表明,由瘢痕导致的毁容、生长受限、永久性功能丧失等问题,每年要花掉美国人200多亿美元[1]。


到底有没有办法不留疤呢?

科学家找到瘢痕产生的关键 伤口愈合可以不留疤了

近日,由斯坦福大学医学院的Michael T. Longaker教授领衔的研究团队在《科学》上发表重要研究成果,发现防止成纤维细胞中的Engrailed-1(En1)激活,可以让伤口再生而不会留下疤痕,为伤口无瘢痕愈合提供了可行的思路。


我国古代医学大家扁鹊曾言,“上医医未病之病,中医医欲起之病,下医医已病之病”,如何达到“使伤口无瘢痕再生”这样的“治未病”呢?这还要从疤痕的形成机制说起。


成纤维细胞是细胞外基质的合成和组织载体,是瘢痕形成的关键介质。过去的研究表明,小鼠背侧真皮包含至少两个不同的成纤维细胞谱系:——En1阴性成纤维细胞(ENF)和En1阳性成纤维细胞(EPF)。


2019年底,《自然》上的一篇文章进一步阐述了瘢痕的形成机制。研究指出,当皮肤遭受创伤后,皮下筋膜中的En1阳性成纤维细胞会带着周围血管、神经和巨噬细胞等基质一起移动到皮肤受损处,这些细胞外基质会堵住伤口使其尽快愈合,并最终形成了瘢痕。


虽然人类对瘢痕的研究已经进行了几十年,迄今为止,没有任何发现可以实现无疤痕的伤口愈合,但学者们的探究已逐渐指明了方向——成纤维细胞在瘢痕形成的过程中扮演了重要角色。如果可以探明伤口中成纤维细胞的起源及其作用机制,可以促进我们对瘢痕形成的理解,加速新型靶向治疗的开发,大大降低疤痕对人们生活质量的干扰。


研究者决定从伤口中成纤维细胞的起源出发,一探究竟。


尽管先前的研究发现,表达En1的EPF在伤口中占主导地位,但一直不清楚它们是来自皮肤中已经存在的EPF的增殖分化,还是通过激活伤口内ENF的En1表达而重新产生。


研究者先分离了小鼠皮肤的ENF和EPF,分别移植到小鼠背部真皮,对愈合前后的伤口及周围皮肤进行组织学分析。结果显示,在伤口环境下,移植的 ENF的细胞激活形态与EPF相似;研究者还发现了一个ENF亚群,该亚群通过激活En1在伤口内的表达产生EPF。


这意味着,参与瘢痕形成的EPF,是由伤口内ENF亚群激活En1的表达产生的。

科学家找到瘢痕产生的关键 伤口愈合可以不留疤了

在伤口环境下,移植的 ENFs的细胞激活形态与EPFs相似


那么,对于伤口而言,是什么驱动了ENF亚群激活En1产生EPF呢?


找到始动因素才好解决问题。此前有研究发现,成纤维细胞对机械信号特别敏感,伤口张力增加会引发纤维化反应[5]。


为了研究机械力的影响,研究者在不同硬度的塑料或凝胶上培养ENF,发现在高硬度塑料上,ENF可转化为EPF,而在软水凝胶上则不能,可见伤口牵张的确是瘢痕形成的重要因素。


进一步分析发现,通过典型的机械转导信号(YAP信号),机械张力驱动了ENF亚群激活En1产生EPF。YAP在ENF中表现出核定位的增加,而在EPF中则没有,表明YAP控制着ENF向“促纤维化”EPF转变的命运。

科学家找到瘢痕产生的关键 伤口愈合可以不留疤了

YAP在ENFs中表现出核定位的增加


假如我们靶向这一信号,是不是可以阻止En1激活,预防疤痕的形成呢?


当然可以!


为了调节伤口愈合过程中的En1表达,研究者使用了维替泊芬(YAP的抑制剂)和敲除YAP基因的小鼠来阻断YAP信号。通过RNA测序、定量组织病理学比较,研究者发现,上述两种方式可以阻止En1激活,并促进ENF的增殖进而促进伤口再生。


EPF的缺乏不仅限制了瘢痕的形成,而且出人意料地恢复了皮肤附件,导致了毛囊和附属物的再生,新生皮肤的超微结构和机械强度与未受伤皮肤的恢复没有区别。

科学家找到瘢痕产生的关键 伤口愈合可以不留疤了

机械张力促进瘢痕形成,使用维替泊芬可以限制瘢痕形成

科学家找到瘢痕产生的关键 伤口愈合可以不留疤了

通过抑制YAP阻断机械转导,以阻止ENF向EPF的转变,同时恢复了皮肤附件和机械强度


这项研究表明,我们的瘢痕可能都是EPFs惹的祸。


成纤维细胞谱系在伤口愈合中非常重要,张力可能是成纤维细胞谱系分化的重要信号。通过精确的物理刺激,研究确定了YAP和En1是预防瘢痕形成的有前途的分子靶点。解开涉及YAP和En1复杂的信号通路,确定EPF的命运和功能,值得进一步的探索和研究[6]。


同时,YAP机械信号是肝硬化和肺纤维化的病理基础[7],YAP机械信号可作为一种治疗策略,以限制瘢痕形成,并恢复一系列纤维化疾病的组织功能。这项研究不仅提出了无瘢痕的伤口愈合,也给器官纤维化的疾病治疗带来了希望。


文章来源: 奇点网

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