近年来,速溶药物传递系统正逐渐成为国内外医药研究的主要方向,以及药剂学研究的热点之一。随着临床对速溶药物传递系统需求量的增多以及对药物安全性、有效性要求的不断提高, 冷冻干燥技术、3D 打印技术等新型速溶技术在制剂研究中所展现的独特优势,引起了众多研究人员和制药公司的广泛关注。这些新型速溶技术能在一定程度上避开传统制剂技术的缺点,赋予速溶制剂新的特性,为开发新型速溶制剂提供新思路与策略。


口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力,药物即可入胃起效的片剂。这种剂型的药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收,生物利用度比普通制剂高,由首过代谢引起的副作用也可以减轻。它还具有服用方便、起效快、局部治疗作用等特点,从而成为当前新剂型领域倍受关注的研究热点。此种新颖剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。国外已开发的口腔速崩片的品种较多,有氯雷他定(商品名Claritin RediTabs)、法莫替丁(商品名Pepcid ODT)、奥氮平(商品名Zyprexa ZYDIS)、氯雷他定(Dimetapp ND)、恩丹司酮(Zofran ODT)等。


冷冻干燥技术和3D打印技术在口腔崩解片中的应用


2003年8月,原国家食品药品监督管理局(SFDA)将速释片、口腔速溶片及口腔崩解片统一命名为口腔崩解片,并作为新制剂加以评审。目前口腔崩解片的制备方法有压片法、升华法、模制法、相变法、冷冻干燥法、3D打印等。这些技术的研究主要围绕影响口腔崩解片的2个重要参数:崩解时间和机械强度。冷冻干燥技术制备的口腔崩解片质地疏松,呈多孔无定形结构,且多采用水溶性辅料,崩解时间一般较短,口感好;3D打印技术制备的口崩片孔隙率高、比表面积大,具有良好的崩解性能和机械强度。


冷冻干燥技术


冷冻干燥技术是在低温条件下通过升华除去药物溶液中的水分,同时将活性成分保留在固体基质中的干燥方法。其制备工艺是将明胶、蔗糖或其他糖类、药物及其他成分(如着色剂)在液态或半固态下混合,发泡后装入模制板中,经过冷冻干燥后,溶剂升华,药片留在膜孔中,直接密封包装而成。冷冻干燥本质是化学药物与亲水性辅料形成的蓬松多孔结构,药片在舌尖上仅需几秒就能溶化。冻干片最主要的特点是崩解时间短以及口感良好。这是由于冻干过程形成的多孔无定形结构以及水溶性辅料的选用,有利于片剂快速崩解成细小颗粒,在加快药物溶出的同时减少砂砾感。另外,冷冻干燥技术赋予冻干片快速崩解及溶出的特性,有利于某些脂溶性药物的黏膜吸收,从而达到快速起效的目的,同时避免肝 脏首过效应,提高了生物利用度。冷冻干燥技术的低温低压操作环境,能在一定程度上保护热敏性物质的物理化学性质不发生改变。因此,冷冻干燥技术使蛋白及生物大分子制成口服制剂成为可能。


20世纪70年代,英国惠氏公司和谢勒公司以冷冻干燥法制备了首个口腔速溶片Zydis(昂丹司琼片),能在少量水或舌上,10s内崩解。此后陆续诞生了Spasfon-Lyoc(间苯三酚口服冻干片)等上市产品。目前全世界已有20余种冻干制剂在60多个国家上市销售。


冷冻干燥技术和3D打印技术在口腔崩解片中的应用


冻干型口崩片的优势


① 崩解速度更快,预冻过程已形成稳定的骨架结构,因此经真空干燥除去水分后,骨架原有结构基本保持不变。其成品疏松多孔似海绵状,具有明显的孔隙,因而能够在口腔中快速崩解且具有良好的复水性。


② 辅料用量少,无须添加大量填充剂与崩解剂,片型小,可实现无水吞服,更适宜于吞咽困难或拒绝服药的患者给药。


③ 稳定性好,冷冻干燥法能够快速除去95%~99%的水分,适宜于活性成分的保存及热敏性药物的制备。


④ 口感更好,冻干法制备口崩片采用亲水性高分子材料作为基质,不易产生沙砾感,并且常在处方中加入适量矫味剂用以改善不良气味。


3D打印技术


3D打印是一种根据“逐层打印,层层叠加”原理,以计算机辅助设计为蓝本,由计算机控制直接制备具有特殊外形或复杂内部结构物体的快速成型技术。3D打印制备的口崩片是由粉末堆积固化成型,未经压缩过程,所以片剂孔隙率高、内表面积高、崩解快。3D打印技术独特的制造性能较好地平衡了口腔崩解片的崩解特性和机械特性,在增加硬度的同时不影响崩解性。该技术还可制造出传统制剂技术无法得到的几何结构,如金字塔形、圆柱形、立方体形、球形和环形等,以满足不同人群的用药需求。另外,3D打印溶解喷涂的特殊载药方式,能灵活且准确地控制药物在片剂中的位置;载药量准确度高,能实现个性化给药。因此3D打印为新型口服速溶给药系统的研究提供了新的思路和策略。


2015年8月,FDA批准了由Aprecia制药公司应用3D打印技术制备的左乙拉西坦速溶片(商品名:Spritam)。这是第1个也是目前唯一应用3D打印技术生产的药品,用于治疗成人或儿童患者的部分性癫痫发作、肌阵挛发作以及原发性全身癫痫发作。这种新型制剂规格多样,有250、500、750和1000mg,内部呈多孔状,内表面积高,少量水即可使之在很短的时间内崩解和迅速起效(平均崩解时间11s)。该药物剂型的体内试验表明,因药物的快速溶出使其在9min即达到最大血药浓度,为快速治疗癫痫症提供了临床保证。该产品及其技术为其他的精神类药品、婴幼儿及老人药品的制造等提供良好借鉴,对减少患者的藏药、漏药和改善服药顺应性等具有突出优点。


3D打印技术的优势及意义


产品设计复杂度:3D打印可以通过打印材料的选择、模型的设计和工艺参数的调节来控制制剂的外观形状、内部结构、各区域材料组成等因素,从而更好地控制药物释放周期、释放位置及释放速率等,为药物递送系统创造了新的机遇。


产品个性化:3D打印技术的高度灵活性可以通过修改药片尺寸或填充百分率来实现剂量变化,药剂师可以根据患者的性别、年龄、种族等信息确定最适宜患者的给药剂量和给药形式,然后通过3D打印技术制备出相关制剂,在儿童用药方面 3D打印技术可以确保不同成长阶段的儿童能够获得准确的药物剂量,并能实现高活性药物的个体化剂量给药。


按需制造:3D打印不同于传统制剂工艺,该技术可在短时间内生产出成品并进行应用。使用3D打印技术制备复合制剂,避免患者漏服药物。3D打印技术可用于生产低稳定性药物,即时生产并服用可避免药物有效成分因环境变化降解而降低疗效。采用3D打印技术生产药品,可实现药品按需制备,有望减少药品库存,从而解决药品的储存问题。


易于扩大生产:3DP技术操作简单、速度快、工艺重复性好,易工业化放大。制备过程中的工艺参数及系统参数都由计算机保存,进行工业化放大时,可按照原始保存数据进行批量生产。这简化并加快了药物研发到生产的转化过程,同时减少了批间差异。




文章来源: 沙罗,CPhI制药在线

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