通过设计一小块蛋白质或肽,可以防止人类副流感病毒附着在细胞上,研究人员改进了啮齿动物模型中的一种方法,旨在帮助保持儿童健康。


人类副流感病毒,或称HPIV,是儿童呼吸道感染的主要原因,是30%到40%的疾病,如肝炎和肺炎的元凶。这些病毒还会影响老年人和免疫系统受损的人。


要使人患病,HPIV必须锁住细胞并注入其遗传物质才能开始制造新病毒。HPIV3是这些病毒中最流行的。目前尚无批准的用于人感染HPIV3的疫苗或抗病毒药。


在威斯康星大学麦迪逊分校化学系的Sam Gellman实验室以及哥伦比亚大学的Anne Moscona和Matteo Porotto实验室进行的一项研究中,研究人员基于多年的肽处理研究成果,开发出一种能够阻断肽链断裂的肽HPIV3附加过程。

科学家开发出更好的方法 阻止导致儿童呼吸道感染的病毒

抗病毒肽由三个开瓶器(绿色)组成,它们围绕病毒的融合蛋白(橙色)而锁定,以防止病毒进入细胞。Gellman实验室以不干扰这种关键相互作用并使肽更稳定的方式向肽(紫色)添加了独特的β氨基酸。


研究人员于4月7日在《美国化学学会杂志》上发表了他们的发现。


为了进入宿主细胞,HPIV使用专门的融合蛋白,该蛋白类似于三个并排放置的开瓶器。Moscona-Porotto实验室的早期工作表明,科学家可以从HPIV3中提取一部分这种开瓶器蛋白质,将该肽引入病毒中,并防止开瓶器驱动感染过程。该肽本身是一个开瓶器,基本上与病毒的开瓶器一起拉开,形成了由六个开瓶器形状组成的紧束。


新肽在人体中的保留时间更长,在啮齿动物疾病模型中,其阻断感染的功效是原始形式的三倍左右。


研究团队首先尝试对原始肽进行改造,使其对体内的蛋白质消化酶具有更强的抵抗力,这种酶很容易将蛋白质切碎并使它们变得无用。因此,盖尔曼(Gellman)实验室转向了不同寻常的构建基块来创建更坚硬的肽。


细胞从α氨基酸中构建蛋白质。但是化学家可以产生类似但具有额外碳原子的β氨基酸。当肽使用这些β氨基酸构件时,由于多余的原子,它们通常会呈现不同的形状。这可以帮助肽从蛋白质消化酶中隐藏并存活更长的时间。


但是,研究人员还知道,如果肽的形状由于这些异常的结构单元而发生太大变化,它们可能不会与HPIV的开瓶器融合蛋白锁定在一起。

科学家开发出更好的方法 阻止导致儿童呼吸道感染的病毒

这就是Gellman实验室数十年的测试和修饰含β氨基酸肽的经验的关键所在。


实验室的博士后研究员Victor Outlaw说,我们知道该肽的哪一边与它的蛋白质靶标结合。因此,我们只能修饰不直接与结合病毒蛋白结合的残基。他是报告的共同第一作者之一。在实验室测试中,他们发现经过精心修饰的肽仍然与病毒蛋白牢固结合。


在Moscona-Porotto实验室首创的另一项改进中,科学家将这种肽与胆固醇分子结合在一起。这种脂肪添加可以帮助肽滑入油腻的细胞膜,从而最好地阻断病毒。


Outlaw说,我们的假设是,β氨基酸和胆固醇的组合会提高抗病毒功效。他解释说,胆固醇有助于将肽带到需要的位置,而形状可以从β氨基酸改变而来。该肽在人体中保留的时间更长。


正如研究小组希望的那样,当他们将新肽给予棉鼠后,由于其对酶消化的抵抗力,它在肺部的使用寿命比以前的更长。该肽被递送到大鼠的鼻子中。


为了测试该肽如何有效预防感染,棉鼠在暴露于HPIV3之前先接受了新肽。与未使用抗病毒肽的动物相比,使用改良肽的动物的肺部病毒减少了10倍。


与较易受酶影响的肽相比,坚硬的肽可将病毒载量降低三倍左右,这表明新肽避免体内消化的能力有助于更好地阻止感染。


尽管该方法尚未在人体中进行测试,研究人员必须进一步完善和测试该系统,但它的确为潜在地预防或治疗这些常见感染提供了新的策略。


目前,这项研究合作正在寻求使第二代多肽在体内的寿命更长。他们还想测试修饰的肽可能如何阻断相关病毒的感染。这项额外的研究可以使多肽治疗更接近于临床试验。


盖尔曼说,这是非常幸运的,这些组织具有互补的需求和能力。


免责声明

我来说几句

不吐不快,我来说两句
最新评论

还没有人评论哦,抢沙发吧~