卫材制药总部位于日本东京,是日本五大制药巨头之一,2018年总销售额6428亿日元(约合58亿美元),在世界制药巨头排名中,位居前50。卫材是典型依赖爆品迅速发家的公司,世界排名一度进入前20,但时过境迁,卫材在全球制药市场中的地位已经大不如前。尽管如此,在“爆品”后时代,卫材维持基业长青之路值得业内人士深思。卫材的核心业务是处方药,但为了实现销售额规模的延续,卫材也在日本经营OTC、保健品和仿制药,经过一番地挣扎,卫材销售额已经实现了止跌返增。卫材已经成功全球化,旗下有43家子公司分布在世界各地,过半的销售额和员工数均来自海外。虽然卫材已经高度国际化、市场化,但依然是一家家族特色浓郁的公司,具体原因还得从内藤家族说起。


卫材的起家之路


卫材公司的发展史可溯源至1911年,然而1911-1938年的历史只能算内藤晴夫(Toyoji Naito)的工作经历。1938年,内藤晴夫创办了Sakuragaoka实验室,开始合成并销售维生素。因为日本三四十年代,受军国主义思想的影响,日本政府非常重视国民健康体魄的提升,为维生素行业的发展创造了巨大的良机。因为生意不断做大,1941年,内藤晴夫创办了第二家企业Nihon Eisai。然而因为二战的原因,日本政府要求资本低于50万日元的民营企业全部关闭,1944年,内藤晴夫将两家公司合并成为新Nihon Eisai,即日本卫材。1955年,内藤晴夫对企业进行了改名,去掉了“Nihon(日本)”一词,直接叫Eisai,也就是今天的卫材。


因为积极创新,50年代的卫材发展很快,先后上市了Chocola系列维生素、抗哮喘药Asthphyllin(二羟丙茶碱)和抗胃溃疡药Methaphyllin(美沙弗林),到60年代初期,卫材已经是日本中等规模的制药企业。1961年,日本制定了全民保险制度,日本制药行业迎来了黄金时期,制药行业的发展速度远远超过当时日本经济的发展速度。经过近10年的高速发展,日本制药企业开始初具规模,卫材先后在仙台、立川、横滨、静冈、金泽、京都、神户、歌山、冈山、广岛、高松和熊本等12个地区建立了分销网络。1966年,内藤晴夫的儿子内藤祐次(Yuji Naito)继任了公司总裁的职位,随后便提出了出海的战略。1969年时,卫材已经发展成为日本第六大制药企业,开始在台湾开设工厂,产品陆续被销往台湾和东南亚。


卫材制药的发家故事:维持基业长青之路很有料


卫材的出海经历


1971年,卫材的营收首次达到1亿美元,但受国内市场结构性经济衰退、跨国制药公司在日本资本交易完全自由化和第一次石油危机的三重影响,日本制药企业发展速度开始迅速下滑,卫材在70年代最初的几年里,销售业绩也受到巨大的影响。好在当时日本政府为了降低对进口药品的依赖,大力鼓励发展本土创新药,甚至为本土药企量身定制了“保姆政策”。一不允许跨国药企直接在日本销售药品,只能与日本药企建立合资公司销售,二宽松、快速的审评审批政策,三实施了有利于本土创新药发展的专利制度,四创新药享受高价。因为良好的政策环境,日本的本土创新药得到飞速发展。尽管当时日本创新药在质量上与美欧还存在较大的差距,但数量上很快就看齐了。70年代中后期,卫材先后推出了代谢强心剂辅酶Q10(Neuquinon)和抗贫血药甲钴胺(Methycobal),两大产品上市后立竿见影地为卫材带来了巨大的销售收入,以至于卫材在80年代初期制定了雄心勃勃的海外扩张计划。1981年,卫材在美国的分公司成立,开始在美国销售检测设备和维生素制品。


80年代的日本已经是全球第二大医药市场,但80年代的日本经济增速下行,高昂的医疗支出逐渐成为政府的重要负担,于是日本政府开始实施药品限价政策,迫使有能力的企业出海谋生。受到美国高速发展的创新药行业的影响,日本大中型制药企业也开始增加研发力度,并试图创新药出海。1982年,卫材在筑波大学成立了现代化研发中心成立,1984年该中心成功研发的抗胃酸药替普瑞酮获批上市。


80年代后期,以武田为代表的日本制药企业已经成功研发出不少高质量的Mee-too药物,并逐渐形成了Mee-too药物潮。1988年,内藤春夫(即内藤三世)继任了卫材的总裁,并在坚持海外扩张战略的基础上,提出“global,R&D drug maker for 21st century”的战略,先后在美国波士顿(1989)和英国伦敦(1992)成立药品研发中心。卫材的这种全球研发战略很快就见到成效,多奈哌齐和雷贝拉唑两大产品先后在1997年被批准上市。为了将多奈哌齐和雷贝拉唑打造成为爆品,卫材分别找到了辉瑞和强生,在两大巨头的努力之下,短短的几年时间,两大畅销产品就被卖到世界各地,卫材也因为两大“爆品”的畅销而登上世界制药企业销售额排名前20强的榜单。


90年代以后,日本经济开始衰退,为了进一步压缩医疗开支,开始推行仿制药替代,加入ICH,将医药市场完全打开,推行DPC(日本版的DRG,疾病诊断相关分组),控制医疗支出。这一系列政策的实施,让日本医药市场几乎停止了增长,日本制药巨头们为了谋求发展壮大只能加速海外扩张。因为受两大爆品的影响,2002年卫材的海外营收首次超过本土营收,成为了一家真正的跨国制药巨头。


爆品后时代


创新药从来都是高风险的巨赌,想要在创新药行业实现基业长青就必须未雨绸缪地解决好专利悬崖。卫材成功打造出两大爆品并不意味着卫材的研发实力能与欧美制药巨头齐平,相反,当年靠Me-too药物成功出海的日本制药企业的创新能力与欧美制药巨头都普遍存在差距。2000年之后,FDA收紧了Me-too药物的审评尺度,日本不断演化的限价政策也让Me-too药物的收益大幅下滑,为了顺应政策环境的变迁,日本制药企业只能被迫转型开始首创新药开发。由于Me-too药物的发展道路变得更加坎坷,日本企业的弱势也很快就展现了出来。在2009-2018的10年间,卫材平均研发投入水平高达22.38%,远高于PhRMA成员平均水平的17%,但巨额的投入却收益甚微。因为创新乏力,专利悬崖的问题无法得到有效的解决,卫材跟众多靠Me-too药物成功出海的日本制药巨头一样,销售额就像是过山车,登顶之后一下子又就掉了下来。


卫材制药的发家故事:维持基业长青之路很有料


Me-too药物的发财路被堵死,只能押注首创新药或Me-better药物。令卫材自豪的多奈哌齐虽然并非Me-too药物,但遗憾的是阿尔茨海默病(AD)是当今最难攻克的疾病,在胆碱酯酶抑制剂和美金刚之后,再无全新机制的创新药被成功研发出来。因此,尽管卫材深耕AD十多年,但也一无所获。为了缓解产品线的危机,卫材也只好通过并购来实现产品线的延续,2006年,卫材从Ligand Pharma收购了四款抗肿瘤药;2008年,卫材又收购了肿瘤学和急症护理的美国生物制药公司MGI Pharma,开始押注肿瘤市场。2010年之后,卫材又成功推出了艾日布林(Halaven)和仑伐替尼(Lenvima),逐渐形成了一条肿瘤管线。AD方面,卫材多年深耕无果,于是就以AD为起点,将产品线扩大到整个神经系统领域,先后通过授权的方式获得了唑尼沙胺(Zonegran)、乙哌立松(Lwnesta)、卢非酰胺(Inovelon)、氯卡色林(Belvlq)和倍他司汀(Merislon),自研了吡仑帕奈(Fycompa),形成了以抗癫痫药为特色的中枢神经系统(CNS)管线。


尽管卫材的抗肿瘤和CNS管线已经成型,但这些产品都是“小众”产品,不具备打造成爆品的资质。为了缓解销售额压力,卫材紧贴日本近年来大力推广的仿制药替代政策,发展了仿制药,并加大了老品种甲钴胺和甘草酸的推广力度,积极发展OTC和保健品,努力寻找区域性授权代卖的机会。但因为新产品线的乏力,卫材本土的销售额占比再次接近50%,对本土的依赖度相比鼎盛时期明显加大。


小结与讨论


尽管卫材已经上市多年,但被内藤家族持续控制的公司仍保持着家族企业的特质。这种特质让企业在面对危机之时,没有用足够灵活的方式去解决问题。相比武田、大冢、安斯泰来和第一三共等相似规模的日本制药巨头,卫材在雷贝拉唑和多奈哌齐大卖之时,没有及时开展大量并购活动来缓解研发管线的危机,也没有及时与其它企业合并来维持销售额和利润的增长。一心押注CNS药物研发的卫材,尽管投入了高昂的研发费用,但回报甚微。近年来,卫材销售额规模持续萎缩,虽然2017年之后略见起色,但又将面临艾日布林等产品的专利悬崖。相比之下,武田为了转型,并购了大量的欧美企业,从研发公司到药企,巨资并购了奈科明和夏尔,在延续了销售额持续增长的同时,建立起免疫、罕见病为特色的新产品管线。相似地,安斯泰来和第一三共等巨头,也通过合并或投资并购逐步实现了转型,尤其是第一三共,该公司的抗体药物偶联物(ADC)管线足以让人眼红。


因为曾经日本医药市场的独特机制,仿制药研发不够积极,日本制药巨头尽管产品专利到期,但专利悬崖迟迟未到来,所以日本制药巨头可以在日本市场和中国市场推广专利到期的老产品实现盈利。但近年来,日本和中国先后推出了仿制药替代的政策,尤其是日本政府,信誓旦旦地宣称要在2020年实现80%的仿制药替代率,这让依赖老产品生存的企业将面临着巨大的危机。日本企业要想在危机中图存,就必须及时地转型,要么与欧美制药巨头靠拢,像武田一样靠研发和并购持续更新产品线,要么向久光、参天、盐野义一样,依赖自己的技术特色,走专科治疗的发展道路。


总而言之,百年卫材是一家非常成功的企业,但近年来的表现略显美中不足。卫材的发展道路可以为中国的企业生存发展带来诸多启示,一方面,如果不考虑时间的跨度,中国的医疗政策与日本高度相似,未来中国制药企业的发展演化过程必将可以从日本企业中找到“影子”;另一方面,卫材是日本企业中的典型,更能够折射出未来中国企业的发家道路。


2015年以来,我们国家也在积极推动药品创新,Me-too药物也是中国仿制药企业的转型首选,尽管时过境迁,Me-too药物的出海之路变得更加艰难,但中国庞大的市场可以让Me-too企业们打造自己的“爆品”来积累资本向海外扩张。然而,在成功打造“爆品”后,企业如何维持基业长青,或许以卫材为代表的日本制药巨头近20年的得与失,已经为我们的发展道路指明了方向。


文章来源: 药事纵横

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