作为兴奋性递质系统,谷氨酸能递质系统控制神经元的兴奋性和传导性。由于心肌细胞和神经元都是兴奋性细胞,假设心肌细胞也可能受类似系统的调节。


2021年4月6日,同济大学陈义汉院士团队在Cell Research 在线发表题为“Identification of an endogenous glutamatergic transmitter system controlling excitability and conductivity of atrial cardiomyocytes”的研究论文,该研究证明了心房心肌细胞具有内在的谷氨酸能递质系统,该系统调节动作电位的产生和传播。首先,在大鼠心房心肌细胞的质膜下有大量含有谷氨酸的囊泡。其次,大鼠心房心肌细胞表达谷氨酸能递质系统的关键要素,例如谷氨酸代谢酶,离子型谷氨酸受体(iGluRs)和谷氨酸转运蛋白。第三,iGluR激动剂引起iGluR门控电流并降低大鼠心房心肌细胞的电兴奋性阈值。第四,iGluR拮抗剂在体外和体内均显著减弱大鼠心房心肌电脉冲的传导速度。


同济大学首次证明心房心肌细胞具有内在的谷氨酸能递质系统


敲除心房中两种高度表达的iGluR亚型的GRIA3或GRIN1,大大降低了兴奋性激发率,并减慢了培养的人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的心房心肌细胞单层的兴奋性。最后,iGluR拮抗剂在大鼠离体心脏模型中有效预防和终止了房颤。另外,谷氨酸能递质系统的关键元件也存在,并在人心房心肌细胞中显示出电生理功能。总之,该研究数据揭示了一种内在的谷氨酸能递质系统,可通过控制iGluR门控电流直接调节心房心肌细胞的兴奋性和传导性。该系统的操纵可能会为心律不齐的治疗干预开辟潜在的新途径。


另外,2021年1月12日,同济大学陈义汉及薛志刚共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Cellular and molecular landscape of mammalian sinoatrial node revealed by single-cell RNA sequencing”的研究论文,该研究通过小鼠SAN中的单细胞RNA测序鉴定了四个不同的转录簇。差异表达基因的功能分析确定了富含电基因的核心细胞簇。从兔子和食蟹猴的SAN中也观察到类似的细胞特征。值得注意的是,小鼠中的核心细胞簇标记物Vsnl1在SAN中大量表达,但在心房或心室中几乎检测不到,表明Vsnl1是潜在的SAN标记。重要的是,Vsnl1的缺乏不仅会降低人诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)的跳动率,而且还会降低小鼠的心率。此外,加权基因共表达网络分析(WGCNA)揭示了控制小鼠SAN功能的核心基因调控网络。总体而言,这些发现揭示了单细胞分辨率下SAN的整个转录组谱,代表了对SAN生物学和病理学理解的进步(点击阅读)。


2020年9月24日,同济大学陈义汉院士及梁丹丹共同通讯在Cell Research在线发表题为“LRP6 downregulation promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”的研究论文,该研究发现LRP6通过调节心肌细胞增殖在心脏修复中的作用。该研究确定LRP6是心肌细胞增殖的关键调节剂,这可能导致开发一种新型分子策略来促进心肌的再生和修复(点击阅读)。


同济大学首次证明心房心肌细胞具有内在的谷氨酸能递质系统


谷氨酸是一种兴奋性神经递质,可在中枢神经系统(CNS)中介导兴奋性突触传递。谷氨酸神经递质从突触前末端的活性依赖性释放引起兴奋性突触后电流,并引起突触后神经元去极化,从而导致神经元之间传递电刺激。众所周知,细胞外谷氨酸激活离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。iGluRs是配体门控离子通道,对Na +,K +和Ca2 +具有选择性渗透性,可细分为N -甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体,α-氨基-3-羟基-5甲基异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)受体和基于选择性激动剂的kainite受体:NMDA,AMPA和kainite。iGluR- mGluRs是G蛋白偶联受体,可启动细胞内第二信使级联反应被谷氨酸激活。


心肌细胞和神经元都是能够响应外部刺激而产生动作电位的兴奋性细胞。由于神经递质可以触发神经元中的动作电位(电激发),因此推测它们也具有触发心肌细胞动作电位的潜力。实际上,以前的研究已经证明,某些特定的谷氨酸受体在心肌细胞中表达,表明谷氨酸具有调节心肌细胞兴奋性的潜力。心室心肌具有独特的电激发传导系统,即His-Purkinje系统,该系统可控制顺序性心室激活和心室收缩同步性。但是,心房心肌是否包含类似的传导系统尚待确定。鉴于心房没有与心室相似的明确的解剖传导系统,研究人员假设某些信号传导剂(例如谷氨酸)可能在心房心肌的电传导传导中起补偿作用。


在这项研究中,确定了大鼠心房心肌细胞中谷氨酸能递质系统的关键要素。心房心肌细胞中iGluR激动剂的脉冲式给药诱导了iGluR门控电流,该电流促进了动作电位的发生。谷氨酸能递质系统的干预不仅减弱了这些细胞的兴奋性和传导性,而且抑制了心房纤颤(AF)的发生和发展。上述发现在人诱导的多能干细胞(iPSC)衍生的心房心肌细胞,人心房心肌组织和人心房心肌细胞中得到了部分验证。


总之,该研究数据揭示了一种内在的谷氨酸能递质系统,可通过控制iGluR门控电流直接调节心房心肌细胞的兴奋性和传导性。该系统的操纵可能会为心律不齐的治疗干预开辟潜在的新途径。


文章来源: 同济大学医学院

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