CAR-T疗法改变了血液恶性肿瘤治疗图景,成为近年来最具潜力的肿瘤免疫疗法之一。随着四款靶向CD19的自体CAR-T疗法Kymriah和Yescarta、Tecartus、Breyanzi相继获批上市,越来越多的药企涌入这个赛道。与此同时,这种个性化疗法的高昂定价以及制造的复杂性也是被关注的焦点。


个体背后


这种针对每位患者的自体疗法确实具有令人惊叹的疗效,但与此同时,个体化的属性却让CAR-T疗法陷入标准化生产之困,使得制造成本高居不下。


自体CAR-T细胞大多来源于自体外周血细胞分离纯化的T细胞,存在制备成败风险、治疗延误、T细胞质量不佳等限制。


具体来说,这种量身定制的特性使得采集的T细胞质量和数量因人而异,有些患者由于肿瘤负荷过重、淋巴细胞质量不佳或数量过少导致获取的T细胞的质量不理想,以致CAR-T细胞难以进行有效扩增,其细胞数也可能达不到入组要求,被迫放弃治疗。自体CAR-T细胞的制备成败也会受到患者先前所接受治疗手段的影响,因这些潜在的影响因素,由自体T细胞产生的CAR-T细胞可能制备失败;此外,由于T细胞功能性障碍,其在某些患者中可能无效。


另一方面,自体CAR-T制备周期长,T细胞在体外扩增和质检需要数周至数月。对于患有高度增殖性疾病(例如急性白血病)患者而言,会造成治疗的延误,因疾病进展而最终失去治疗资格;


退一步说,即便CAR-T疗法制备成功,最终病人也得到了治疗,但高昂的治疗费用再次将患者拒之门外。据了解,诺华的Kymriah 治疗费用为47.5万美元/ 次(330 万元);吉利德Yescarta的治疗费用为37.3万美元/次(260 万元)。除了这个费用外,患者还需要支付众多其他医疗费用,如淋巴清除处理、CAR-T副作用管理费以及住院费等。


以上,自体CAR-T疗法可及性问题反映在销售端上,先上市的Kymriah和Yescarta这两款产品没有表现出传统创新药销售额那般的快速增长,从2019年各季度销售数据上看,Yescarta在2019年Q2-Q4的销售增长就一度陷入停滞。


CAR-T新赛道未来可期,门槛高筑却不乏药企涌入


趋势所向


由此,能够大大缩短制备周期,更具成本效益的同种异体CAR-T细胞疗法便顺应发展趋势,在细胞疗法领域掀起了一股研发热,其中参与布局的不乏Gilead/Kite和辉瑞等全球制药巨头。


不同自体CAR-T采集自患者本身的T细胞,通用CAR-T的T细胞源自健康供体,经体外大规模扩增后制备成CAR-T细胞后进行低温保存,然后用于多个患者。基于此,通用CAR-T可为患者提供现成的细胞疗法,无需交叉配型及长时间等待。另外,相比自体CAR-T,通用CAR-T的制备可能简化工程细胞的制造过程,其更适用于标准化和规模化生产,大大降低当前自体CAR-T疗法的制造成本,减轻患者的治疗负担。


CAR-T新赛道未来可期,门槛高筑却不乏药企涌入

△通用CAR-T的制备过程


目前进入临床开发的通用CAR-T企业还较少,并且都在临床早期阶段。国内外不超过10家,且主要集中在拥有基因编辑技术的生物技术共公司中,如Cellectis、Precision、Celyad、CRISPR Therapeutics等。


CAR-T新赛道未来可期,门槛高筑却不乏药企涌入


国内方面,也有公司的产品管线进入临床,亘喜生物的GC007注射液在去年4月初拿到了国内首张通用CAR-T临床批件,适应症为异基因移植后复发难治的CD19阳性急性B淋巴细胞白血病。此外,国内布局UCAR-T的企业还有北恒生物、克睿基因、邦耀生物、森朗生物、茂行生物、上海细胞治疗集团等,目前尚还处于临床前阶段。


门槛高筑


相较于自体CAR-T,通用CAR-T公司更少的原因在于其技术门槛更高,安全风险更大。


通用CAR-T的安全风险更大主要是因为除了CRS反应之外,还会发生TCR敲除率或者患者清淋不彻底而造成的移植物抗宿主反应(GvHD)或者宿主对于外来细胞的排异反应(HvG),进而导致治疗失败,严重时,导致患者死亡。Cellectis的UCAR-T123的临床试验曾因造成受试者死亡而被FDA叫停,之后在修改临床方案后又获重启,而近期其针对多发性骨髓瘤的UCAR-T CS1A的临床试验造成一位患者出现CRS,并在治疗25天后死于心脏骤停,之后被FDA紧急叫停。


目前基因编辑技术已成功用于编程T细胞,在体外实现了对T细胞上的TCR与HLA等造成免疫排斥的蛋白的高效敲除,这也是为什么通用CAR-T玩家主要集中在拥有核心基因编辑技术的企业的原因之一。


总结


目前细胞疗法仍是处于个体化疗法时代,是小众化的。面对CAR-T赛道逐渐呈现的过饱和竞争形势,成本控制成为这些药企突围的重要竞争力。虽然,目前通用型CAR-T依旧处于早期开发,但是其开发潜力不容小觑,在更好的实现CAR-T疗法的产业化和商业化方面都是在通用型CAR-T身上看得到的优势。


不过,在靶点选择上,通用CAR-T的靶点开发以及适应症选择很大程度上依赖于自体CAR-T的成功开发经验。通用CAR-T也还存在体内存留时间短,患者复发较快等问题。总体而言,通用CAR-T趋势已成,一旦其在临床试验能够证实其安全性和有效性,该疗法的广泛应用必将接踵而至。


文章来源: 佰傲谷BioValley

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