2021年2月22日,Cell Stem Cell 期刊发表了来自中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)石莉红/张磊/程涛团队联合南方医科大学王栋团队的文章Hematopoietic stem cell heterogeneity is linked to the initiation and therapeutic response of myeloproliferative neoplasms,首次将造血干细胞异质性与血液肿瘤发病与治疗关联起来,指出肿瘤突变伴随的造血干细胞异质性亚群是导致不同血液肿瘤发生的原因之一。


我国学者首次证明造血干细胞异质性与血液肿瘤的相关性


JAK2V617F突变的骨髓增殖性肿瘤(MPN)根源于造血干细胞,主要分为3种亚型(图1):真性红细胞增多症(PV),以红系增生为显著特点并伴髓系各系增生;原发性血小板增多症(ET),以血小板和巨核细胞增多为主要特征;原发性骨髓纤维化(PMF),以进行性骨髓纤维化为特征。同一造血干细胞突变(JAK2V617F)引发不同的疾病表型使得骨髓增殖性肿瘤成为研究造血干细胞异质性与疾病关联的理想模型。


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图1 骨髓增殖性肿瘤分类及主要驱动突变分布


研究者采取了单细胞转录组(RNA-seq)与单细胞genotyping联合分析策略(Single-cell RNA-seq coupled with mutation detection),也就是说在同一个单细胞中既能检测细胞的转录组又能准确得知其突变信息(纯合或杂合突变),研究了JAK2V617F+真性红细胞增多症、原发性血小板增多症患者的造血干细胞(图2)。


发现在初诊的原发性血小板增多症患者的造血干细胞中,突变细胞具有明显巨核偏好造血干细胞(megakaryocyte-primed HSCs)特征且增殖与巨核分化潜能更强;但在真性红细胞增多症患者中该亚群趋于正常。因此,原发性血小板增多症患者血小板增多是单个巨核偏好造血干细胞分化能力增强及该群体扩大两方面所致。


更进一步,研究者在初诊的原发性血小板增多症患者的造血干细胞中发现干扰素信号水平上升,提示了促进突变细胞巨核分化的潜在微环境因素。单细胞功能实验证实,原发性血小板增多症患者突变的造血干细胞对低浓度干扰素刺激更敏感,更易向巨核谱系分化;与之相反,真性红细胞增多症患者的突变造血干细胞对干扰素信号较不敏感。


机制上, JAK2突变及干扰素信号升高,促使突变细胞的代谢状态由低效糖酵解转化为高效氧化磷酸化,从而为干细胞增殖和分化提供了足够的能量及必要代谢产物。


随后通过激活PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT和NF-κB等信号通路实现了突变的巨核偏好造血干细胞的急剧增殖及向血小板的高效分化。


因此,突变的巨核偏好造血干细胞是原发性血小板增多症疾病发生的干细胞基础,而升高的炎症信号水平(干扰素信号)则是该亚群细胞增殖分化的外部动力,内外作用最终导致了疾病发生发展(图3)。


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干扰素-α(IFNα)同时是骨髓增殖性肿瘤患者的一线治疗药物,其可在临床症状,外周血象,组织病理指标等多方面对病症进行缓解,少数患者可达到一定程度的分子学缓解。对骨髓增殖性肿瘤疾病模型小鼠的研究发现,干扰素可通过诱导突变造血干细胞凋亡或衰竭来清除突变细胞【8,9】。


但是,在患者中干扰素治疗的细胞基础、分子机制及与造血干细胞异质性之间的联系尚未可知。为此,研究者筛选了单独使用干扰素治疗或联合羟基脲治疗的JAK2V617F+原发性血小板增多症患者进行了单细胞RNA-Seq联合单细胞genotyping。该研究发现治疗后JAK2V617F+原发性血小板增多症患者中突变的巨核偏好造血干细胞群体比例有所下降。


有意思的是,治疗后纯合突变(HOMO)和杂合突变(HET)造血干细胞行为有所不同。杂合突变型造血干细胞凋亡作用增强,而纯合突变型造血干细胞似乎通过恢复TSC-mTOR信号通路而重新进入休眠静息状态 (图4)。


由此,该研究不但阐明了药物治疗的细胞基础是让巨核潜能造血干细胞亚群减小,而且发现其分子机制主要是通过诱导突变细胞凋亡或迫使其进入休眠。同时,也阐明可能导致疾病复发的细胞机制,即这些休眠的突变细胞是疾病复发的根源。


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图4  JAK2V617F+原发性血小板增多症治疗反应


总之,该研究表明造血干细胞异质性是具有相同起始突变的骨髓增殖性肿瘤产生不同亚型的基础之一,提示干细胞群体中不同异质性亚群能够影响血液肿瘤的发生、治疗及复发过程。从干细胞异质性角度出发,该研究提示组织干细胞异质性可能与多种肿瘤的临床表现与治疗反应相关,是其发病与治疗的潜在机制之一。


中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)研究助理佟静媛、医生孙婷、助理研究员马士卉、博士生赵艳红、主治医师鞠满凯为该研究论文的第一作者。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)石莉红研究员、血栓止血中心张磊主任医师、实验血液学国家重点实验室主任程涛教授和南方医科大学王栋教授为该论文的通讯作者。


研究背景


越来越多的证据表明肿瘤的发生、发展、复发、耐药等与组织干细胞密切相关。近年来,随着单细胞技术的纵深发展,干细胞异质性已在多种不同组织中被发现鉴定。但是,干细胞异质性在肿瘤致病机理、治疗机制中的意义仍知之甚少。


多种血液肿瘤起始于造血干细胞(HSC),因此解析造血干细胞的异质性在血液肿瘤发生、发展及治疗中的作用不但有助于探究血液肿瘤的致病机制,而且对其它肿瘤具有重要的借鉴及指导意义。


文章来源: BioArt

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