2021年2月8日,近日,广州医科大学基础医学院肿瘤学平台刘铭教授团队与生物医学工程系谢茂彬教授团队合作,从胚胎干细胞中分离出调控肿瘤可塑性的药物靶点,并开发出特异性的单克隆抗体偶联药物。研究成果 Targeting tumor lineage plasticity in hepatocellular carcinoma using an anti-CLDN6 antibody-drug conjugate 近日发表于 Science Translational Medicine。


广州医科大学开发靶向肿瘤可塑性的特异性单抗偶联药物 ​


研究人员发现高表达于胚胎干细胞表面的密蛋白家族成员CLDN6在大多数正常组织中表达沉默,但在肿瘤细胞中其表达重新被激活。这一发现在包被有一百多例肝脏肿瘤病人肿瘤及癌旁组织的微阵列中得到了验证,且CLDN6的表达水平与肿瘤病人的预后密切相关。进一步的研究表明,过表达的CLDN6可显著增强肿瘤细胞的成瘤性,并促使肝细胞来源的肿瘤细胞向胆管上皮样细胞谱系转分化,进而抵抗靶向药物索拉菲尼的攻击。分子机制研究表明,CLDN6可通过竞争性结合紧密连接蛋白TJP2来促进Hippo信号通路关键转录因子YAP1进入细胞核,进而激活下游发育相关信号转导通路。研究证明CLDN6为介导肿瘤可塑性的功能性细胞膜表面分子。


CLDN6在大部分正常组织不表达或低表达,但在高度可塑性的肿瘤细胞表面高表达的特性使之成为潜在的重要药物靶点。研究人员设计筛选了针对CLDN6胞外结构域的单克隆抗体,并在抗体上偶联了高强度的细胞微管毒性药物美登素(DM1)。通过特异性靶向识别并杀伤CLDN6阳性的肿瘤细胞,该抗体偶联药物在病人来源的肿瘤组织荷瘤小鼠模型(PDX)中取得了显著的治疗效果。


广州医科大学开发靶向肿瘤可塑性的特异性单抗偶联药物 ​


抗体偶联药物(ADC)近年迎来了爆发式发展期。多款ADC药物相继获得FDA快速批准上市,并成为重磅销售药物。药物靶点的发现和选择是ADC开发的核心环节。目前,众多针对新靶点开发的ADC已进入不同阶段的临床试验。相信本项研究将会为肿瘤的临床治疗带来新希望。


广州医科大学开发靶向肿瘤可塑性的特异性单抗偶联药物 ​


广州医科大学基础医学院刘铭教授为论文的最后通讯作者,谢茂彬教授为共同通讯作者。硕士研究生孔繁恩、研究助理李广蒙及附属肿瘤医院唐云强教授为论文的并列第一作者。


研究背景


肿瘤的耐药与复发一直是临床上未解决的重要难题。近年来,众多证据表明肿瘤细胞具有高度的可塑性,其可通过调控自身的谱系转变来逃避靶向药物的攻击。然而其中的分子机制尚不明确,且目前仍缺乏有效的药物作用靶点。


文章来源: BioArt

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