抑郁症是一种常见病,全球超过2.64亿患者,且患病率在逐年上升;最严重时,可致自杀!每年有近80万人因自杀死亡,自杀已成为15~29岁年龄组人群的第二大死亡原因。而药物干预治疗,是抑郁症非常重要的治疗手段之一,历经60年已有数十个药物获批上市,但即便如此,至今仍未满足当前的临床需求!


1、抗抑郁药物&获FDA批准上市的阶段性特点


1959年,美国FDA批准了首个用于抗抑郁的药物-丙咪嗪,至今该领域的药物开发已超过了60年。通常,这被认为是重新开发“新药-新理论”的周期过程,并可将其大致分为3个阶段,即“缓慢起效/副作用大”—“缓慢起效/副作用小”—“快速起效/副作用小”。


基于经典的“单胺假说”,抗抑郁药发展的第一波浪潮出现在1980年之后,尤其是从1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市,此期间出现了至今仍被用于一线的经典药物;而自2016年以来,已至少有6种新药被FDA划为突破性疗法或快速审批通道,其中S-氯胺酮(新剂型)和brexanolone(产后抑郁)已于2019年获FDA批准上市。


图1.1  FDA批准上市的抗抑郁药物-重要时间节点

抗抑郁药物大盘点:1980-2020 上市的25个产品

(图片来源:https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494)


2、1980-2020全球近25个抗抑郁药获批上市


通过统计,目前全球已获批上市抗抑郁药物品种大于60个,由于许多已不再为市场主流甚至撤市,故总结自重要时间点为1980年至今,近40年来仍活跃于市场的25个品种;且在这些药物当中,至今仍有年销大于10亿美元的重磅炸弹级别药物。


25个抗抑郁药物品种的简要信息见下表:

抗抑郁药物大盘点:1980-2020 上市的25个产品

表2.1已上市相关抗抑郁症药物


3、25个抗抑郁上市品种的详细介绍


1980~2020年的这25个抑郁领域上市品种,适应症方面往往不局限于抑郁症,其精神领域相关的焦虑、狂躁、精神分裂等往往都会相应涉及;许多品种即使当前已上市几十年,却仍是临床常用的一线药物;全球销售额方面,一些品种也是创造过数十亿美元的超级重磅炸弹药物;而通过对上述品种的数据统计更不难发现,于抑郁领域投入药物开发的制药公司,往往都是大型跨国制药公司,在已有数十年抑郁药物开发的经验上,至今仍在深挖该领域新的药物发现。


Brexanolone(2019)


开发公司为Ligand,后授权SAGE Therapeutics,2019年获FDA批准用于产后抑郁的临床治疗,属γ-氨基丁酸A受体调节剂;另外,适应症癫痫持续状态处于III期、原发性震颤处于临床II期,且该药因原发性震颤于2014年获得美国孤儿药与快速通道资格,并于2016年获美国FDA授予的治疗产后抑郁症的突破性疗法认定。剂型方面,该品种为静脉注射剂,每瓶含量为100mg/20mL;治疗过程需医生指导并根据需要进行干预,推荐60h(2.5d)持续静脉给药。


Brexpiprazole(2015)


开发公司为大冢制药&灵北制药,2015年获FDA批准上市;作为5-HT/DA受体调节剂,可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素α受体,具有5-HT1A受体及D2受体部分激动剂作用,临床用于治疗精神分裂症的成年患者,并且联合抗抑郁药,辅助治疗成年重度抑郁症患者。对于重度抑郁症患者而言,推荐起始剂量是每次服用0.5mg或1mg,每天一次;维持剂量为2mg一天一次,最大剂量为3mg一天一次。PS:原研Brexpiprazole虽然上市时间较短,但目前其全球市场表现已成长为重磅炸弹级别药物,2019年的全球销售额>11亿美元。


盐酸左旋米那普仑(2013)


开发公司为森林实验室(Forest),2013年获FDA批准上市,被广泛认为是一种强效选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,该药适用于治疗重度抑郁症;3项临床试验显示,盐酸左旋米那普仑在改善抑郁症状方面的表现优于安慰剂,且对治疗结果与年龄、性别和种族之间并未表明任何差异响应。


氢溴酸伏硫西汀(2013)


开发公司为武田制药&灵北制药,2013年获FDA批准上市;属5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂,同时也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂,以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂;被认为是第一个和唯一一个与药效学活性相结合的化合物,临床适用于重度抑郁症。多项临床试验显示,伏硫西汀的临床疗效总评量表均明显优于安慰剂组,但通常该品种的完全抗抑郁作用会在第4周或之后才被发现,且抑郁复发的时间会明显增长。PS:原研产品于中国市场的中标价格约为500-580元/盒。


盐酸维拉佐酮(2011)


开发公司为森林实验室,2011年获FDA批准上市,属5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺(5-HT1A)受体部分激动剂,用于治疗患重度抑郁症。临床基于四项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验证实,盐酸维拉佐酮组患者的蒙哥马利抑郁评价量表评分改善情况均优于安慰剂组患。


阿戈美拉汀(2009)


开发公司为施维雅,2009年获EMA批准上市,2011年获NMPA批准上市,属5-HT2C受体拮抗剂,同时又是褪黑素受体1A和1B(MT1和MT2)激动剂,用于重度抑郁症的治疗。临床研究显示,给药组有54.3%的患者是应答者,安慰剂组的比例为35.3%;而在另一项研究CL3-043中,给药组的HAM-D总分显著低于安慰剂组,Agomelatine组和安慰剂组的应答率分别为49.1%和34.3%。PS:原研产品于中国市场的中标价格约为238元/盒。


地文拉法辛(2008)


开发公司为印度Alembic,最早于2008年获FDA批准上市,属5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药,是文拉法辛的主要活性代谢产物,主要用于治疗成人的重度抑郁症。剂型是一种口服缓释片剂,每片含有50mg或者100mg地文拉法辛;推荐剂量为每日50mg。


琥珀酸去甲文拉法辛(2008)


开发公司为辉瑞,2008年获FDA批准上市,属5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,该药适用于治疗重度抑郁症,其剂型为口服缓释片,每片含50mg或者100mg去甲文拉法辛;推荐剂量是每次50mg,每日1次,随餐服用。PS:原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的全球销售额近年来下滑严重,已由2015年的7亿美元下降至2018年的近2亿美元。


度洛西汀(2004)


开发公司为礼来,2004年获FDA批准上市,同年再获EMA批准上市,该药用于治疗重度抑郁症、广泛性焦虑障碍、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛和慢性肌肉和骨骼痛。治疗抑郁症,推荐剂量为起始每次20mg,每日2次;维持治疗,每次60mg,每日1次。另,这种药物不但用于治疗抑郁症,还可以治疗压力性尿失禁,等。PS:原研品种近5年的全球销售额整体处于下滑状态,已由2015年内的11.43亿美元,下降至2019年的7.25亿美元。


甲磺酸帕罗西汀(2003)


开发公司为Synthon,2003年获FDA批准上市,药理作用与氟西汀相似,属选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;临床用于治疗重度抑郁症及更年期相关的血管舒缩症状。


草酸右旋西酞普兰(2002)


开发公司为灵北制药,2002年获FDA批准上市,属选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,临床用于成年及12-17岁青少年患者的重度抑郁症的急性和维持治疗,和成年患者的广泛性焦虑症的急性治疗。该品种开发剂型为口服片剂,每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普兰;推荐剂量为每次10mg,每日1次,最大剂量为每次20mg,每日1次。PS:原研品种近5年来的全球销售额整体比较平稳,均处于4-5亿美元之间;原研于国内的中标价格约为77元/盒。


阿立哌唑(2002)


开发公司为大冢制药,2002年获FDA批准上市,为多巴胺受体D2、多巴胺受体D3、5-HT1A受体的部分激动剂,及5-HT2A受体拮抗剂;临床适用于精神分裂症、双相躁狂症、重度抑郁症、抽动障碍以及狂躁型自闭症的治疗;开发剂型为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS:原研品种近5年来的全球销售额整下滑非常严重,已由2015年的全球40.74亿美元下降至2019年的12.28亿美元,不过仍是重磅炸弹级别的大品种;原研于国内的中标价格约为90-160元/盒(2个规格)。


富马酸喹硫平(1997)


开发公司为阿斯利康,1997年获FDA批准上市,2000年获NMPA批准上市,商品名为思瑞康®;绿叶制药收购了该品种于国内及其他部分国家和地区的权利,包括药品注册证、专利、生产技术和商业资料以及销售网络等,此外,阿斯利康还同意向绿叶制药授予独家、永久、免费、可分许可的商标许可使用权及其他相应授权。该品种为2型多巴胺和2A血清素的双重拮抗剂,临床用于治疗精神分裂症、双相I型的躁狂症、双相精神障碍、抑郁症的发作。PS:原研品种近5年全球销售额下滑严重,已由2015年的13.67亿美元,下降至2019年的1.91亿美元;原研于国内的中标价格约为200-300元/盒(不同规格)。


盐酸艾司氯胺酮(1997/2019)


开发公司最初为辉瑞,最早于1997年在德国上市,属非选择性的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂;鼻内制剂JNJ-54135419由强生公司研发,用于治疗抑郁症,于2019年3月获FDA批准,盐酸艾司氯胺酮曾获得美国FDA授予的两项突破性疗法认定,包括治疗耐药性抑郁症(2013年11月)和即将发生自杀风险的重度抑郁症(2016年8月)。


瑞波西汀(1997)


开发公司为Pharmacia,最早于1997年英国上市,是一种选择性的强效去甲肾上腺素再摄取抑制药,同时对5-羟色胺再摄取也有弱抑制效应,具有很低的抗胆碱活性作用,在用药后不会影响大脑中其他受体,也不会起到镇静效果,不会影响患者的认知功能,等;治疗抑郁症时,瑞波西汀的剂量是每次4mg,每日2次,必要时,治疗3-4周后可以增加剂量至每日10mg;最大剂量不应当超过每日12mg。另,不推荐用于老年患者,同样需要逐渐停药以减少引起撤药症状的风险。


盐酸米那普仑(1996)


开发公司为PierreFabre,最早于1996年在法国上市,2010年在中国上市,为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂;后由森林实验室开发的盐酸左旋米那普仑,于2013年7月获得了美国FDA的上市批准,治疗重度抑郁症。


盐酸文拉法辛(1993)


开发公司为惠氏(辉瑞子公司),1993年获FDA批准上市,商品名为Effexor®,用于治疗抑郁症。对于中度抑郁的患者,每日最高225mg的剂量通常有效;但对于重度抑郁的患者,剂量可能需要增加至每日375mg,分3次服用,也可每日服用1次缓释制剂。另,文拉法辛不但有抗抑郁的作用,同时还有抗焦虑的作用。PS:原研产品于国内的中标价格大约在100-150元/盒(不同规格)。


盐酸舍曲林(1992)


开发公司为辉瑞,1992年获FDA批准上市销售,商品名为Zoloft®;舍曲林属于奈胺类衍生物,是一种SSRI,其药理作用和用途与氟西汀的药理作用和用途相类似;治疗抑郁症时,舍曲林的常规初始剂量是每日50mg,必要时增加药物剂量,每次加量至少间隔1周的时间,增幅是50mg,最大量是每日200mg;另,该药在治疗女性(孕妇除外)与老年抑郁症方面效果较好,停药时应逐渐停药以减少引起撤药症状的风险。PS:原研品种近5年的全球销售额整体比较平稳,处于3亿美元左右;原研产品于国内的中标价格约在50-80元/盒(不同规格)。


盐酸氯米帕明(1989)


开发公司为Mallinckrodt,1989年获FDA批准上市,为5-羟色胺再摄取抑制药;治疗抑郁症时,盐酸氯米帕明的起始剂量是每日口服10mg。如果需要,逐渐增加到每日30~150mg;对于重度病例,剂量可到每日250mg或者更高。建议老年患者的起始剂量是每日10mg,如果需要,经过10天,可增加到每日75mg。另,氯米帕明还用于辅助治疗发作性睡病相关的猝倒症状,以及儿童夜间遗尿。


氢溴酸西酞普兰(1989)


开发公司为灵北制药,最初于1989年首次在丹麦上市,后森林实验室获得该药在美国的授权,并于1998年获FDA批准上市;属高选择性和强效的5-羟色胺再摄取抑制剂,用于治疗抑郁症;临床开发剂型为口服片剂,推荐剂量为起始每日一次,每次20mg;一周后可增加至最大剂量每日40mg。


盐酸氟西汀(1986)


开发公司为礼来,1986年获FDA批准上市,商品名Prozac®和Sarafenby®;该品种对于突触前神经元有关5-HT的再摄取会产生较强的抑制作用,并且为选择性的、显著的增加突触间隙的5-HT传递信息的作用,从而缓解疾病症状。


治疗抑郁症时,氟西汀常用的起始剂量是20mg,每日1次;美国注册药品信息推荐在早上服药;用于治疗8岁或以上儿童的抑郁症,其实剂量是每日10mg,1~2周后增加至20mg;在美国,也批准氟西汀用于治疗7岁或以上年龄儿童的强迫症。另,这种药物在治疗中学生网络成瘾症及伴发心血管症状的效果很好。


氟托西泮(1986)


开发公司为NihonGeneric,最早于1986年获PMDA批准上市,属γ-氨基丁酸A受体激动剂,被批准用于治疗神经官能症和心身疾病的焦虑、紧张、抑郁、易疲劳和睡眠障碍等;开发剂型为口服片剂,每片含2mg氟托西泮;推荐剂量为每日1~2次,每日2~4mg。


盐酸安非他酮(1985)


开发公司为葛兰素史克,2008年获FDA批准上市,商品名为Wellbutrin®;盐酸安非他酮是一种氯苯丙酮类抗抑郁药,与三环类抗抑郁药相比,它是一种弱的神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂;同时还抑制神经元多巴胺的再摄取。有研究使用安非他酮治疗抑郁症,在治疗1周后HAMD-17评分即已显著减低;治疗6周后在HAMD-17总分、减分值等与氟西汀比较没有差异性。


氟伏沙明(1983)


开发公司为Solvay,最早于1983年在瑞士获得批准上市,又于1994年获美国FDA批准上市销售,商品名为Luvox®;氟伏沙明,一种芳烷酮衍生物,是作用机制和用途与氟西汀相似的一种SSRI,为高选择性的5-HT再摄取抑制剂。治疗抑郁症时,氟伏沙明口服给药,起始剂量是50~100mg,每日1次,最好在晚间服药;对一些患者,可能需要逐渐增加到每日300mg的最大剂量。推荐每日剂量超过150mg时应分2~3次服用。另,该品种还可以用于治疗强迫症。


马普替林(1980)


开发公司为诺华,1980年获FDA批准上市销售,商品名为Ludiomil®,该品种用药后对突触前膜对NE再摄取产生阻止作用;在抑郁症治疗中,盐酸马普替林口服给药,每日总药量可1次或分次服用。通常以每日75mg作为起始剂量,服药2周后应当根据临床反应进行剂量调整,必要时逐渐增加药量,每次增加25mg,最高可增加到每日150mg。重度抑郁症的住院患者起始剂量可以为每日100~150mg;一些患者,可能需要增加剂量到每日225mg。老年患者的推荐起始剂量是每日25mg,后根据临床反应逐渐加量至每日50~75mg。同样,马普替林应当逐渐停药,以减少引起撤药症状的风险。


4、小结


上述即为1980~2020年抗抑郁领域开发上市的25个药物的简要信息,不难看出,由于该领域已有众多药物上市,新药的产出速度已越来越慢,重磅程度也越来越难!


但是随着人们生活质量及环境的改变,抑郁症已越来越广泛地存在于我们的生活周边,其药物市场的体量会越来越大,更为“安全-有效-新型”的抗抑郁药物将是重要的临床所需,故笔者认为,未来的药物开发仍将持续热门且可期!


文章来源: 药渡

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