由于伤口愈合过程的损害以及截肢和死亡的风险,致病性感染作为慢性伤口最常见的并发症已成为全球性的医疗保健挑战。目前,以薄膜、海绵和水凝胶形式的敷料是临床伤口处理的主要选择。然而,当前伤口敷料是被动治疗,难以同时实现实际伤口治疗并满足慢性伤口的动态需求。因此,非常需要一种智能伤口敷料系统,以实现实时监控和按需治疗。

浙大研究员开发智能伤口敷料 可实时监测按需自动处理伤口

医学和医疗的意义,除了治愈疾病带来健康。随着医学的发展和新材料的应用,减少疾病和治疗过程带来的创伤和痛苦,也是其伟大的使命。于是有了内窥镜,有了微创手术,有了胶囊胃镜......在未来或许有越来越多的新技术,让人类不再惧怕医院,不再惧怕生病。


伤口敷料,是用于手术后、外伤及其他损害中包扎伤口的用品, 用以覆盖疮、伤口或其他损害的材料。伤口敷料的种类有:被动型敷料(传统敷料),被动覆盖创面和吸收渗出物,为创面提供有限的保护作用; 相互作用型敷料,敷料与创面之间存在着多种形式的相互作用,如吸收渗出液以及有毒物质、允许气体交换,从而为愈合创造一个理想的环境;阻隔性外层结构,防止环境中微生物侵入,预防创面交叉感染等;生物活性敷料,它既能吸收创面渗液,保证充分引流,又能将渗液部分保留代敷料中,维持一个仿效创面生理性愈合的局部湿润环境,有利于伤口肉芽组织和上皮细胞再生,加速创面愈合。


伤口辅料的演进和发展是一个被动的过程,在医疗中扮演者配合和跟随的角色。作为直接接触伤口或患部的医疗器械,它是否能发挥其更重要的作用呢。

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目前,研究人员开发了多种形式的可穿戴设备通过监视体温、心率、血压、血氧水平和汗液标记物,以评估人体的健康水平。随着可穿戴保健设备的实现,由传感器组成的新一代智能伤口敷料通过检测与伤口愈合过程有关的理化信号,可以解决当前伤口敷料面临的这些问题。为了实现早期检测伤口的状态,温度、pH值、炎症因子以及细菌分泌的毒素和酶等物理化学标记物已被用作指示剂。其中,与伤口部位的炎症和感染状态密切相关的温度被认为是最重要和最有希望的指标之一。如今,开发的用于体温测量的红外温度计、比色传感器和电子温度传感器等工具中,电子温度传感器具有灵敏度高、精度高以及在临床中易于操作等优点。因此,通过设计集成的柔性温度传感器或许有希望成为具有实时伤口温度监测功能的智能伤口敷料。


此外,按需给药是智能伤口敷料的另一必要条件,该敷料根据伤口病理需要来释放治疗药物。虽然研究人员已进开发了一些先进的伤口敷料,但是基本都未考虑到感染引起的温度升高也可能触发热响应性药物载体释放抗生素。因此,需要由单独的外源性刺激控制的药物释放系统。

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【成果简介】


基于此,浙江大学的马列教授、董树荣教授和李石坚教授(共同通讯作者)联合报道了一种智能的柔性电子集成伤口敷料,其能够通过集成传感器实时监测伤口温度,以作为病理感染的早期预测指标。通过将紫外线(UV)响应的抗菌水凝胶和UV的发光二极管(LED)集成到系统中以实现按需处理,从而可控的原位释放抗生素。利用集成传感器连续监测伤口温度,并通过蓝牙功能传输到便携式终端设备(如智能手机)。当伤口温度持续保持高于预设阈值(如40℃)时,将诊断出感染的伤口,并打开集成的UV LED以触发原位释放抗生素。作为柔性电子集成伤口敷料的演示,此概念验证了克服伤口愈合过程的状态,并为实施动态干预治疗提供了新的策略。


【图文解析】


解析:如图1所示:(1)上层是柔性电子层,其中电源管理模块、电路控制模块、蓝牙芯片在两侧对称分布,而温度传感器和四个UV LED嵌入中部区域。(2)下层是3 mm厚的紫外线响应抗菌水凝胶,其中庆大霉素(GS)被共价接在聚乙二醇(PEG)上,并在365 nm的紫外线照射下原位释放;(3)整个系统由外部电池供电。伤口温度的波动可以通过柔性温度传感器连续监测,因为它具有很高的灵敏度和无缝的皮肤接触。此外,安装了受控程序的智能手机配备了集成系统,用于接收和处理收集的数据。一旦温度在给定时间段内超过安全极限(本文中为40℃),则会启动警报和干预程序。

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图1、智能-柔性电子集成伤口敷料的结构和工作原理示意图


解析:在传统的抗菌敷料中,抗生素主要以物理方式负载和被动释放,导致抗生素过度使用和细菌产生耐药性。因此,为了克服这些问题并实现按需给药,如图2a所示方案制备了紫外线响应性抗菌水凝胶(UR-水凝胶)。将GS与叠氮化PEG-5000的丙烯酸酯(N3-PEG5000丙烯酸酯)共轭获得聚合物前药,然后在过硫酸铵(APS)和四甲基乙二胺(TEMED)的存在下,通过丙烯酸丙二醇酯(PEGDA)将其交联形成水凝胶。由于GS接头PEG丙烯酸酯的二甲氧基硝基苯基乙基酯在365 nm的紫外线照射下可裂解,因此可确保GS只能在紫外线照射后从水凝胶中释放出来。如图2c所示,从多药前体中裂解出的GS的百分比随紫外线暴露时间的延长而增加。此外,当在多药前体上施加动态紫外线时,GS释放呈开-关状态(图2c中的红线),证明由多药前体组成的UR-水凝胶具有按需GS释放的紫外线响应释放特性。研究了水凝胶中GS的紫外线响应释放行为(图2d)。随着紫外线照射时间的增加,GS的释放量显着增加。但是当照射时间增加到10和20分钟时,释放的GS量没有明显增加。图像和相应的统计结果表明,对于NR-水凝胶组,虽然预先辐照了水凝胶较长的时间,但是未检测到细菌菌落数量的明显差异(图2e)。在紫外线照射下,GS从UR-水凝胶中释放出GS和对紫外线敏感的抗菌作用证明,根据伤口的需要,GS可以在UV触发下以受控的方式从UR-水凝胶中释放。

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图2、智能伤口敷料的可控释药的抗菌性测试


综上所述,作者开发了一种智能的柔性电子集成伤口敷料,该敷料能够实时监测伤口温度,以早期诊断感染,并通过UV触发原位释放抗生素以便按需治疗。集成的温度传感器可以连续收集伤口温度,并通过蓝牙设备将伤口温度实时传输到智能手机,利用UV LED远程控制原位释放抗生素。体外研究表明,该集成系统具有良好的柔性、出色的生物相容性、高监测灵敏度以及在潮湿环境中的长期耐久性。通过在小型猪中创建感染模型,验证了该集成系统实时监控伤口状态、早预测感染以及根据需要治疗感染的能力。在该系统中,作者提供了一种新颖的策略,即通过将先进的生物材料与柔性传感器技术结合,来解决未知的伤口愈合过程。在本文中,伤口感染在伤口愈合过程中用作病理模型,并且温度被选择为监测标志之一。鉴于伤口修复过程的复杂性和多样性,还需要研究更多的病理过程,并且需要进一步开发集成有不同传感组件和治疗药物的先进系统来治疗不同疾病。


什么是水凝胶?


我们日常生活中的许多物品都具有水凝胶的特性,从软性隐形眼镜、安全(分隔符)套到一次性尿布。发胶、牙膏和植物水晶体都是用水凝胶制成的。海藻酸钠水凝胶与芦荟结合的伤口敷料可以保持伤口湿润并促进细胞再生。


来自美国马萨诸塞州波士顿剑桥高分子集团的Gavin Braithwaite指出,水凝胶是亲水性的,可能含有80%或更多的水份,它具有渗透性并可以进行溶质转运。它们还可以具有粘弹性且表面光滑。它们还对环境变化敏感。所有这些特性都使得它们具有多种功能。


因为能够满足多种功能的需要,水凝胶的未来一片光明,包括在脊髓再生、神经组织工程甚至器官生成等过程中发挥重要作用。


水凝胶的结构是其获得成功的关键。它所具有的亲水性聚合物链的物理或化学交联使其可以容纳或吸收水份高达其体积99%之多。


要合成水凝胶,形成其基础的聚合物链要么是化学合成的,要么来自天然聚合物。可能是蛋白质,如胶原蛋白和明胶,也可能是多糖,如淀粉,海藻酸钠和琼脂糖。水凝胶的天然来源包括虾壳和海藻。


智能伤口辅料走向临床之前要做什么?


伤口辅料作为直接接触伤口和患处的医用材料,直接影响患者伤口的愈合和医疗状况的好坏,其给药方式属于高危给药。所以,从概念走向临床,要跨越的除了有科研、设计大关,更有临床试验大关。临床试验中确认其质量的安全性,透气性,合适的剥离力和粘性,合适的抗拉性能等都是非常重要的指标。


皮肤是人体*大器官,它需要呼吸和透气,如果材料本身透气性不好,容易造成皮肤或伤口组织的缺氧,或因伤口渗出的组织液无法渗透至外部环境,使伤口溃烂,带来严重的医疗后果。水蒸气透过率是智能伤口辅料的关键指标之一,其重要性源于水蒸气透过在伤口愈合过程中的重大影响。人体皮肤主要由表皮、和皮下组织构成,是由以成纤维细胞为主的细胞体和以胶原纤维为主的细胞间质构成,表面整齐且平滑。当遭受外界灼伤、切割、手术等外伤或感染后,伤口的胶原纤维缺失或结构错乱,伤口愈合的过程中,血浆蛋白渗入瘢痕间质,导致间质内流体量增加,进一步刺激血管及纤维组织增生。同时,伤口愈合创面表面角质层较薄,水分蒸发量较大。


对水蒸气透过率进行质量控制,首先需要了解成品水凝胶智能伤口辅料水蒸气透过率的参数,根据与标准参数的比对结果,再进行科学的工艺调整和生产方法优化。目前,行业标准规定的伤口辅料的水蒸气透过率参数的方法有四种,即称重法、红外检定法、动态相对湿度测定法和电解分析法。称重法(Gravimetric Method)是在规定的温度条件下,在试样两侧保持一定的水蒸气浓度差,然后利用称重传感器或分析天平把透湿杯的重量变化“称”出来,再根据试样的面积、厚度、称量间隔时间以及试样两侧的湿度差计算出材料的透湿性能参数。


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