2019年11月15号,复旦大学上海医学院徐彦辉研究团队在Cell Research上在线发表了题为Cryo-EM structure of SMG1–SMG8–SMG9 complex的研究论文。该研究解析了人源SMG 和SMG1-SMG8-SMG9复合物的冷电镜结构,分辨率达到了3.6 Å和3.4Å,为SMG1–SMG8–SMG9复杂装配体以及SMG1激酶活性调节机制的提供来见解。


复旦大学解析人源SMG1-SMG8-SMG9复合物的冷电镜结构


无意义密码子介导的mRNA降解(NMD)在提前终止密码子(PTC)的快速降解中起着重要作用。在人细胞中初步鉴定了NMD途径,后经鉴定为从酵母到人的保守途径。NMD的多个方面具有重要的临床意义。NMD还具有转录后调控的功能,在胚胎发育和脑发育等多种生物学过程中起重要作用。在人类各种疾病中经常观察到NMD通路的异常,例如神经发育障碍、智力迟钝、特殊类型的癌症和遗传性疾病。


NMD是一个微调的过程,需要几个反作用因素的协同行动。SMG 1介导的RNA解旋酶UPF 1的磷酸化,为NMD因子SMG 6和SMG5-SMG7的后续mRNA降解提供了一个结合平台。SMG 1是一种410 KDa蛋白,属于PHos phatidylinositol 3-激酶相关激酶家族(PIKKs),包括细胞生长的主调节因子mTOR,以及参与DNA损伤反应的三种主要调节因子ATM、ATR和DNA PKcs。


复旦大学解析人源SMG1-SMG8-SMG9复合物的冷电镜结构

SMG1结构


在人体细胞中,SMG1与两个NMD效应子形成复合物SMG8和SMG9抑制SMG1激酶活性体外。SMG9直接结合SMG1,而SMG8结合SMG1仅在SMG9的存在下。C.elegans的SMG8-SMG9晶体结构核心复合物显示SMG8-SMG9异源二聚体形成通过C-末端Guanine碱基之间的接触,SMG9的结合(G)域和SMG8的N-末端G-样结构域。但是,由SMG8和SMG9进行SMG1激酶的复杂组装和调控的机制仍然未知


在这里,研究人员在此测定了人源SMG 和SMG1-SMG8-SMG9复合物的冷电镜结构,分辨率达到了3.6 Å和3.4Å。 SMG8具有一个C端激酶抑制域(KID),它覆盖了催化口袋并抑制了SMG1的激酶活性。结构分析表明,SMG9的GTP水解将导致SMG8–SMG9发生显着的构象变化,而KID将从抑制位置移开以恢复SMG1激酶活性。因此,该结构和生化分析提供了对SMG1–SMG8–SMG9复杂装配体以及SMG1激酶活性调节机制的理解。


背景


无意义密码子介导的mRNA降解(NMD)靶向包含提前终止密码子(PTC)的mRNA,以快速降解,并且对于哺乳动物胚胎发育,大脑发育和应激反应调节至关重要。 NMD中的关键事件是SMG1介导的RNA解旋酶UPF1的磷酸化,SMG1和SMG9激酶的活性受到未知机制的抑制。


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