2019年9月10日,宾夕法尼亚州立大学的杨胜于课题组在Cell Reports上发表了题为Fascin Controls Metastatic Colonization and Mitochondrial Oxidative Phosphorylation by Remodeling Mitochondrial Actin Filaments的研究正文,报道了集成束蛋白通过重塑线粒体肌动蛋白纤丝而控制癌细胞转移性定植和线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的功能。


宾夕法尼亚州立大学揭示集成束蛋白可控制肿瘤转移性定植


研究人员首先在扩散后的转移性肺癌稀薄中诱导敲除Fascin,发现仍然能够显著地抑制转移性肺癌细胞的定植。进一步研究表明Fascin能够促进肺癌细胞对代谢应激压力的抗性,帮助肺癌细胞在低糖的肿瘤微环境中生存和扩增。通过代谢组学的方法,研究人员发现fascin能够调控线粒体氧化磷酸化(OXPHO)代谢,并且其对线粒体OXPHOS的活性调控依赖于其交联肌动蛋白纤丝的活性位点。


先前,达特茅斯大学的Henry Higgs团队报道线粒体分裂时需要内质网上一个叫INF2-CAAX的actin nucleating protein的参与,因此研究人员探索了Fascin调控线粒体肌动蛋白纤丝(mtF-actin)的可能性。数据结果表明在代谢应激的条件下Fascin能够被mtF-actin直接募集到线粒体,以稳定mtF-actin。通过蛋白质组学的方法,研究人员进而发现Fascin能够通过增加呼吸复合物I的生物合成来促进线粒体氧化磷酸化。呼吸复合物I有45个亚基,其中7个亚基是由线粒体DNA编码的。该文进一步证明fascin和mtF-actin控制线粒体DNA的稳态以增加呼吸复合物I的生物合成并促进线粒体氧化磷酸化。值得注意的是,线粒体肌动蛋白的破坏能够消除Fascin介导的肺癌转移。


宾夕法尼亚州立大学揭示集成束蛋白可控制肿瘤转移性定植


该研究结果表明,转移传播后癌细胞中肌动蛋白细胞骨架的失调能够通过重新调整线粒体代谢来调节癌细胞转移性定植。该研究还同时发现,集成束蛋白的靶向小分子抑制剂能通过重新编程线粒体肌动蛋白进而调节线粒体代谢以用于预防癌细胞的转移性复发。


宾夕法尼亚州立大学副教授杨胜于为本文通讯作者,宾夕法尼亚州立大学副研究员林圣宸为本文第一作者。该工作得到了University of Nebraska Medical Center Pankaj Singh 博士与天津肿瘤医院郝继辉教授团队的大力支持。


研究背景


肿瘤转移需要肿瘤细胞从原位肿瘤扩散到远程器官,进而在远程器官定植扩增形成转移灶。已知肌动蛋白细胞骨架在肿瘤细胞扩散中起重要作用。然而,肌动蛋白细胞骨架失调在远端器官癌细胞定植过程却知之甚少。集成束蛋白(fascin 1,FSCN1)是一种促进肿瘤转移的肌动蛋白丝交联蛋白。集成束蛋白在所有的转移性肉瘤中都有过表达。通常认为,FSCN1在驱动肿瘤细胞迁移和侵袭过程中是通过促进膜突起的机械作用来实现细胞转移。然而,许多证据表明集成束蛋白具有原癌基因特质、肿瘤转移定植、抗失巢凋亡、抗化疗和癌细胞干性等特殊功能。集成束蛋白的这些非经典功能的分子机制尚不清楚。


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