2019年9月5日,上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心冯海忠课题组和上海儿童医学中心血液科李彦欣课题组合作在Nature Communications发表题为CDK5-dependent phosphorylation and nuclear translocation of TRIM59 promotes macroH2A1 ubiquitination and tumorigenicity的研究论文,进一步揭示了EGFR/CDK5调控的TRIM59通过泛素化降解macroH2A1组蛋白和与TC45竞争性结合STAT3参与调控胶质发展的新机制。


上海交大等发现靶向治疗脑肿瘤的新策略


利用蛋白酶抑制剂处理或CRISPR/CAS9技术研究发现, EGFR激活促进CDK5与TRIM59 结合, 并使TRIM59 的S308氨基酸位点发生磷酸化促进其向细胞核转移。进一步研究表明磷酸化TRIM59募集PIN1蛋白, 使自身蛋白构象发生改变, 进而与入核转运蛋白importin α5结合向细胞核内转移。应用免疫共沉淀-质谱(IP-MS)分析和染色质免疫共沉淀-测序(ChIP-Seq)分析,揭示EGFR/CDK5调控的核TRIM59结合macroH2A1组蛋白,泛素化降解组蛋白macroH2A1,影响染色质的结构,促进磷酸化STAT3与其靶基因启动子结合。同时,TRIM59入核后通过抑制磷酸酶TC45去磷酸化STAT3,维持 STAT3高磷酸化活性,两方面共同作用维持STAT3信号通路的异常激活,从而导致肿瘤的恶性增殖。


上海交大等发现靶向治疗脑肿瘤的新策略


在阐明分子机制的基础上,对临床病人标本来源的胶质瘤干细胞研究表明EGFR/CKD5调控TRIM59的细胞核定位,活化STAT3信号通路,促进胶质瘤干细胞的增殖和干性维持及小鼠颅内成瘤能力。而CDK5抑制剂或基因方法抑制TRIM59的磷酸化,能抑制EGFR高活性的胶质瘤干细胞的增殖和干性维持及颅内成瘤能力。对临床胶质瘤标本进行筛查,进一步发现磷酸化的EGFR、CDK5、TRIM59和STAT3在临床标本中共表达;而且CDK5和TRIM59或STAT3高磷酸化的病人的预后较差。以上这些研究结果均表明,CDK5和TRIM59 S308磷酸化是潜在的胶质瘤筛查及病人预后的重要肿瘤标志物;对于EGFR高扩增高表达的病人,有效抑制CDK5和TRIM59 S308磷酸化有望克服药物治疗的耐药性并显著提高疗效。


上海交大等发现靶向治疗脑肿瘤的新策略


总之,该研究利用肿瘤干细胞和临床标本等,运用多种分子细胞生物学方法结合原位动物成瘤模型,阐明新的调控胶质瘤恶性增殖的新通路;同时,为靶向治疗胶质瘤提供新的策略,有望促进胶质瘤的临床治疗。


研究背景


脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤。其中,胶质母细胞瘤(GBM)具有高侵袭、高复发、抗放化疗、高致死等特点,患者中位生存时间仅有6.9个月,总生存期14.6个月。对胶质瘤的病理、遗传和基因组等经过多年的研究,发现高达60%的病人标本中表皮生长因子受体EGFR高扩增高表达并伴随高突变,导致下游信号通路的异常激活。而临床研究发现,靶向EGFR药物或免疫治疗中,会发生明显的耐药, 因此急需探索新的靶向EGFR治疗的新策略,从而改善临床胶质瘤治疗的困境。


TRIM(tripartite motif containing proteins)蛋白是RING E3泛素连接酶家族的重要成员,主要由RING、B-Box和Coiled-coil等结构域组成。目前,在人类基因组中已经发现70多个TRIM蛋白基因。大部分TRIM蛋白因含有RING结构域而具有E3泛素连接酶活性。研究发现TRIM蛋白异常改变与发育障碍、神经退行性疾病以及肿瘤等存在密切相关性。TRIM59蛋白是TRIM家族成员之一,研究发现其与前列腺癌等多种肿瘤的发生发展相关,但分子机制还不清楚。


在2018年4月,上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心冯海忠研究员课题组和上海儿童医学中心血液科李彦欣研究员课题组合作在 Cancer Research 发现TRIM59是一个新的胶质瘤促癌基因。对临床胶质瘤标本进行免疫组化分析发现该基因高表达的患者的预后不良。深入研究发现TRIM59通过竞争性抑制磷酸酶TC45对STAT3的去磷酸化作用激活STAT3信号通路, 促进胶质瘤的发展。


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