2019年8月29日,华中科技大学刘剑峰及密歇根大学X.Z. Shawn Xu共同通讯在Cell在线发表题为“A Cold-Sensing Receptor Encoded by a Glutamate Receptor Gene”的研究论文,该研究将红藻氨酸类谷氨酸受体同源物GLR-3鉴定为冷受体。


华中科技大学鉴定了冷受体,拨开了寒冷感知的潘多拉大门


该研究显示GLR-3在外周感觉神经元ASER中感知冷,以触发冷避免行为。 GLR-3通过G蛋白信号传递冷信号,与其谷氨酸门控通道功能无关,表明GLR-3是一种代谢型冷受体。来自斑马鱼,小鼠和人的脊椎动物GLR-3同系物GluK2在异源系统中都可以作为冷受体起作用。小鼠DRG感觉神经元表达GluK2,并且这些神经元中的GluK2敲低抑制了它们对寒冷而非凉爽温度的敏感性。该研究确定了一种进化上保守的冷受体,揭示了一种中心化学受体意外地起到外周的热受体的作用。


感知寒冷的能力对生命至关重要。寒冷的温度会在几乎每个生物体中引发深刻的生理和行为反应。例如,冷刺激,特别是有害的冷,不仅会危及生命,还会导致严重的组织损伤并引起动物和人类的疼痛。为了生存,有机体已经进化出精致的热感应系统来检测低温并做出反应。分子冷传感器是冷感的核心参与者。这些冷感受器在外周的冷敏感神经元/细胞中表达,感知低温并将信号传递到中枢神经系统(CNS)以触发痛觉行为并引发疼痛。


华中科技大学鉴定了冷受体,拨开了寒冷感知的潘多拉大门

无偏见的基于活动的遗传筛选识别GLR-3在冷感中的关键作用


尽管进行了数十年的深入研究,但人们对冷感觉的分子机制知之甚少。到目前为止,只有一种冷受体TRPM8,它是TRP家族通道,已经在哺乳动物的体内和体外进行了验证。 TRPM8以——26℃的激活阈值感知冷温度并且介导小鼠的凉爽感觉。其他一些哺乳动物TRP通道(如TRPA1)也被认为是一种冷受体,但它们在热敏感中的作用似乎很复杂,有待定义。因此,冷受体的分子身份仍然很难定义。因为动物和人类显然能够感知低于26°C的温度,并且TRPM8基因敲除小鼠显示出对有害寒冷的强烈反应,未知的冷受体,特别是那些感知有害冷的感受器,必须存在,但仍有待确定。


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GLR-3在ASER神经元中起作用以介导冷感和避寒行为


谷氨酸受体,例如红藻氨酸盐,AMPA和NMDA受体,是主要在脑中表达的谷氨酸门控离子通道。这些化学传感受体在神经元之间传递化学信号,并介导CNS中大部分兴奋性化学突触传递。这些受体还介导中枢神经系统中的突触可塑性,这是学习和记忆的基础。谷氨酸受体的功能障碍导致多种中枢神经系统疾病,包括癫痫,缺血性中风和神经变性(例如阿尔茨海默氏病和帕金森病),以及精神发育迟滞。这些突出了谷氨酸受体在CNS功能和组织中的基本作用。


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小鼠GluK2可在功能上替代GLR-3在体内冷感觉


在这里,研究人员设计了一种无偏的,基于活动的秀丽隐杆线虫冷受体的遗传筛选,这是一种广泛用于感觉生物学研究的模式生物。为此,研究人员采用了实时PCR热循环仪,这使研究人员能够使用活体动物对冷感缺陷的突变体进行高通量遗传筛选。


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GLR-3 / GluK2和TRPM8对冷,谷氨酸和薄荷醇的敏感性


该研究将红藻氨酸类谷氨酸受体同源物GLR-3鉴定为冷受体。 GLR-3感知感觉神经元ASER中的低温以触发冷避免行为,表明GLR-3在外周神经系统中起作用以介导冷感。 GLR-3在哺乳动物细胞系中的异源表达赋予冷敏感性,表明它足以作为冷受体起作用。 GLR-3的激活阈值低于20°C,这表明它主要感知有害的寒冷而不是凉爽的温度。


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文章总结


令人惊讶的是,GLR-3作为代谢型冷受体而不是典型的温度门控离子通道起作用,并且其在冷感中的作用与其谷氨酸受体功能无关。来自鱼,小鼠和人的GLR-3同源物GluK2在体外均可作为冷受体起作用,并且小鼠GluK2可在功能上在体内替代GLR-3。小鼠GluK2在背根神经节(DRG)感觉神经元中表达,并且背根神经节神经元中GluK2的敲低抑制了这些感觉神经元对寒冷但不凉爽的温度的敏感性。总而言之,该研究确定了一种进化上保守的冷受体。


有趣的是,在小鼠体内,人们早就发现了这个受体,却从来没有把它与感知寒冷联系起来。过去,人们只是认为它负责在大脑中传递化学信号。谁也没有想到,它居然还有感知温度的功能。


“那么多年以来,人们一直专注这个基因在大脑中的功能。现在,我们发现它还在外周感知系统里有作用,这令人感到振奋,”Shawn Xu教授说道:“这是自然界中,极少数还没有得到阐明的感知受体之一。”


研究背景


感知寒冷的能力对生命至关重要。寒冷的温度会在几乎每个生物体中引发深刻的生理和行为反应。为了生存,有机体已经进化出精致的热感应系统来检测低温并做出反应。尽管进行了数十年的深入研究,但人们对冷感觉的分子机制知之甚少。到目前为止,只有一种冷受体TRPM8,它是TRP家族通道,已经在哺乳动物的体内和体外进行了验证。 TRPM8以——26℃的激活阈值感知冷温度并且介导小鼠的凉爽感觉。但是,动物和人类显然能够感知低于26°C的温度,并且TRPM8基因敲除小鼠显示出对有害寒冷的强烈反应,未知的冷受体,特别是那些感知有害冷的感受器,必须存在,但仍有待确定。


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