近日,加州大学圣地亚哥分校Jeremy Rich教授和谢琦博士(目前任西湖大学生命科学院研究员)合作在Cancer Discovery杂志上发表了文章“Glioma Stem Cell Specific Super Enhancer Promotes Polyunsaturated FattyAcid Synthesis to Support EGFR Signaling ”,他们建立一种超级增强子的筛选方法,成功地揭示了超级增强子调控胶质瘤干细胞脂肪酸代谢的新机制,以及其在肿瘤干细胞干性维持中的关键作用与靶向治疗价值。


谢琦博士等解析胶质瘤干细胞脂肪酸代谢的表观调控机制


该研究通过对增强子特异性Marker H3K27ac的CHIP-Seq数据分析发现了肿瘤干细胞特异性的超级增强子对患者来源的样本进行体外增强子筛选,鉴别出对 GSCs 特异性的超级增强子以及 148 个超级增强子相关基因,结合对 TCGA 等数据库分析,研究者发现一个GSCs特异性的超级增强子调控长链不饱和脂肪酸延伸酶(ELOVL2)高表达。ELOVL2可以催化产生长链多不饱和脂肪酸,支持细胞膜的组成与流动性,对GSCs的干性维持、增殖和存活至关重要,但对于非干性的肿瘤瘤细胞或正常星形胶质细胞则影响不大。同时,研究者还发现直接靶向ELOVL2或调节ELOVL2功能的超级增强子区域,可以降低EGFR 蛋白的膜定位和下游信号传导功能,联合靶向多不饱和脂肪酸合成与EGFR蛋白对GSCs 有协同的细胞毒性作用与体内抗肿瘤作用。


谢琦博士等解析胶质瘤干细胞脂肪酸代谢的表观调控机制


图:GSCs 脂肪酸代谢的表观调控机制:胶质母细胞瘤特异性超级增强子转录激活 ELOVL2 ,催化产生长链多不饱和脂肪酸,维持细胞膜组成与稳定 EGFR 信号通路,从而促进 GSCs 的存活与增殖


总结一下,该研究采用表观遗传组学分析揭示了 GSCs 特异性的超级增强子调控调控下游基因转录,解析了 GSCs 的脂肪酸代谢机制及该代谢过程对细胞膜完整性与 EGFR 激酶活性的影响。首次阐明了超级增强子维持肿瘤干细胞的重要作用,为靶向肿瘤干细胞提供了新的靶点。


谢琦博士等解析胶质瘤干细胞脂肪酸代谢的表观调控机制


研究背景


胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致命性的肿瘤之一,胶质瘤干细胞(GSCs)是胶质瘤中促进肿瘤发生,导致治疗耐药与维持肿瘤异质性的一类关键细胞,针对GSCs的研究对于推动胶质瘤治疗的进展具有重要作用。GSCs 的表观遗传调控对其功能起着非常重要的影响。超级增强子(super-enhancer)是基因组上具有转录激活能力的DNA簇,能够募集大量的转录因子和辅助因子,激活下游基因的转录。对于 GSCs 超级增强子的探究研究可以发掘其特异性调控分子,有助于发现新型的治疗策略。同时,GSCs 高度依赖于胆固醇的摄取与合成,其如何调节脂肪酸代谢来获取增殖优势仍有待。


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