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SIRT1在慢性髓系白血病中有助于白血病干细胞的持续存在

文章来源: 贤集网原创       发布时间:2019-06-11

作者:Gabrielle


慢性髓性白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制剂治疗。虽然这些有效药物可导致深度缓解和延长生存期,但原始白血病干细胞在缓解期抵抗消除,并作为治疗的主要障碍持续存在。近日,伯明翰阿拉巴马大学的研究人员在《临床研究杂志》上发表文章,揭示了SIRT1在慢性髓系白血病(CML)中起着关键作用,有助于白血病干细胞的持续存在。


SIRT1在慢性髓系白血病中有助于白血病干细胞的持续存在


大多数慢性髓系白血病(CML)患者需要不确定的抑制剂治疗以防止疾病复发,他们还面临不服从、毒性和经济负担的风险。发展有效的治疗策略来改善CML和相关癌症患者的预后,取决于确定有助于这些白血病干细胞持续存在的关键机制。


近日,一项最新的研究发表在《临床研究杂志》上,Ajay Abraham博士、Shaowei Qiu博士、Ravi Bhatia博士以及伯明翰阿拉巴马大学的同事展示了应激反应蛋白SIRT1在维持CML白血病干细胞再生潜能和促进白血病发展中的重要作用。


资深作者Bhatia说:“我们的研究为SIRT1的活性及其在CML白血病干细胞中的作用提供了概念上的进展和新的生物学见解。”在UAB,Bhatia是医学教授、血液和肿瘤科主任以及UAB奥尼尔综合癌症中心的临时主任。


SIRT1在慢性髓系白血病中有助于白血病干细胞的持续存在

Ravi Bhatia


2012年,Bhatia及其同事报道,与正常造血干细胞相比,SIRT1在CML白血病干细胞中过度表达,并且这种过度表达导致了CML白血病干细胞的维持和对酪氨酸激酶抑制剂的抵抗。然而,根本机制尚不清楚。


为了研究这些机制,UAB的研究人员使用了CML小鼠模型,该模型也具有SIRT1基因缺失。这使得他们能够比较野生型白血病干细胞和SIRT1缺失的白血病干细胞。


研究细节


他们发现SIRT1在白血病干细胞线粒体的氧化磷酸化中起着重要作用。此外,研究人员发现,白血病干细胞线粒体代谢的增加并不依赖于将正常静止的造血干细胞转化为白血病干细胞的突变激酶的活性。


线粒体是细胞的动力库,几乎提供了细胞正常需要的所有能量。氧化磷酸化利用氧气产生能量;非白血病造血干细胞身体的非癌造血细胞,来自健康的小鼠或人类,通过一种称为糖酵解的替代代谢产生能量。


已知用酪氨酸激酶抑制剂治疗可抑制白血病造血。当SIRT1缺失的小鼠接受酪氨酸激酶抑制剂治疗时,UAB的研究人员发现更大程度上抑制了白血病的造血。


SIRT1基因敲除也损害了小鼠模型中CML的发育。与没有SIRT1基因敲除的CML小鼠相比,研究人员发现在白细胞和中性粒细胞数量增加、脾脏扩大和死亡时间延迟方面有显著延迟。这种缺失也逆转了CML干细胞从骨髓到脾脏的重新分布。


SIRT1在慢性髓系白血病中有助于白血病干细胞的持续存在


SIRT1是一种去乙酰化酶,已知为去乙酰化并激活转录辅激活物PGC-1-α。这增强了线粒体DNA复制和基因表达,并促进线粒体活性。Bhatia及其同事发现,PGC-1-α抑制剂能够显著降低线粒体耗氧量,这是氧化磷酸化的标志。因此,抑制剂的作用类似于SIRT1缺失。这一发现支持了PGC-1-α在调控CML干细胞和祖细胞线粒体代谢中的重要作用。


研究人员还发现,SIRT1的化学抑制剂能够降低小鼠和人类CML白血病干细胞的氧化磷酸化。


有趣的是,在小鼠模型中,正常、非白血病造血干细胞的SIRT1缺失没有抑制稳态正常造血。Bhatia指出,针对持续性CML白血病干细胞开发有效的方法是一个挑战,这些干细胞能够抵抗酪氨酸激酶抑制剂的治疗,而不会对正常造血干细胞造成毒性。


Bhatia说,这项研究的影响延伸到其他血液学恶性肿瘤,包括急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤。


“我们的研究揭示了有关SIRT1在造血干细胞代谢调节和白血病干细胞维持、生长和抵抗中的作用的新知识和概念,”Bhatia说:“这就增加了开发针对激酶依赖性代谢改变的改进策略的可能性。”


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