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同济大学团队揭示isoQC控制是治疗各种癌症的新靶点

文章来源: iNature       发布时间:2019-05-15

2019年5月14号,同济大学王平研究团队在Cell Research上在线发表了题为、Identification of Glutaminyl Cyclase isoenzyme isoQC as a regulator of SIRPα-CD47 axis的文章。研究证明isoQC是CD 47-SIRPα轴的重要调节因子,是有效吞噬细胞介导的肿瘤细胞清除所必需的,此外CD 47的N端Q19被异QC修饰为pGlu残基,识别pGlu的抗体可用于抗肿瘤免疫治疗。研究表明,isoQC控制是治疗各种癌症的潜在治疗靶点。


同济大学团队揭示isoQC控制是治疗各种癌症的新靶点


癌细胞常常上调抑制性免疫检查点受体配体的表达,以逃避抗肿瘤免疫。靶向抑制性免疫检查点已成为最有前途的抗癌治疗发明之一。髓系细胞,尤其是吞噬细胞向肿瘤的浸润,往往与各种类型的肿瘤的化疗耐药和进展有关。巨噬细胞吞噬是这些髓系细胞介导的抗肿瘤作用的主要机制。然而,许多类型的癌细胞在细胞表面表达高水平的“不吃我”的信号,以逃避吞噬细胞介导的抗肿瘤免疫。


商品单克隆抗体CC2C6是一种抗CD 47的pGlu依赖性抗体。跨膜蛋白CD 47在多种肿瘤细胞上高表达,可直接与吞噬细胞上高表达的受体信号调节蛋白α(α)结合。CD 47与SIRPα的结合可以保护癌细胞免受吞噬细胞的吞噬作用,从而发挥主要的‘不吃Me’信号的作用。治疗性阻断CD 47-SIRPα轴可有效促进巨噬细胞吞噬和消除癌细胞。因此,靶向CD 47-SIRPα轴可能是治疗各种癌症的有效免疫治疗方法。然而,除了在癌细胞上表达外,内源性CD 47也在正常细胞(如红细胞)上表达,这可能导致CD 47靶向癌症治疗的副作用。因此,有必要寻找新的cd47-sirpα轴调节剂作为治疗癌症的新靶点。


同济大学团队揭示isoQC控制是治疗各种癌症的新靶点

全基因组CRISPR-Cas9筛选鉴定了细胞表面CD 47表达所必需的基因


谷氨酰环化酶(QC)、谷氨酰肽环转移酶(QPCT)及其同工酶QPCTL)属于一类酶,通过将谷氨酸/谷氨酰胺转化为pGlu残基,在蛋白质N端催化焦谷氨酸(pGlu,Pe)的形成。蛋白质的N端pGlu修饰可保护蛋白质不被蛋白酶降解或促进蛋白质聚集。不像QC,isoQC通过跨膜区域专门定位于高尔基复合体。虽然QC和isqc在体外具有几乎相同的底物特异性,但基因敲除小鼠的数据表明,QC和isoQC对不同的肽和蛋白有偏好。由于CCL 2、MCP-1和淀粉样蛋白-β等重要底物已被鉴定为QC/isoQC,QC/isoQC被认为是炎症性疾病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。虽然研究表明qc/isoQC可能是慢性淋巴细胞白血病和甲状腺癌的危险因素,但qc/isoQC,特别是isoQC是否在癌症的发展中起任何作用,尤其是癌症免疫监测,目前尚不清楚。


同济大学团队揭示isoQC控制是治疗各种癌症的新靶点


在这里,研究人员证明异isoQC是CD 47-SIRPα轴的重要调节因子,是有效吞噬细胞介导的肿瘤细胞清除所必需的。此外,研究还提供了证据,证明CD 47的N端Q19被异QC修饰为pGlu残基。CD 47与SIRPα结合需要在N端形成pGlu.研究数据表明,识别pGlu的抗体可用于抗肿瘤免疫治疗。此外,研究人员还发现商品单克隆抗体CC2C6是一种抗CD 47的pGlu依赖性抗体。因此,研究表明,isoQC控制是治疗各种癌症的潜在治疗靶点。


关于肿瘤细胞


肿瘤细胞实质就是肿瘤。肿瘤组织由实质和间质两部分构成,肿瘤实质是肿瘤细胞,是肿瘤的主要成分,具有组织来源特异性。它决定肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性。通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源,进行肿瘤的分类、命名和组织学诊断,并根据其分化成熟程度和异型性大小来确定肿瘤的良恶性和肿瘤的恶性程度。肿瘤细胞有三个显著的基本特征即:不死性,迁移性和失去接触抑制。除此之外,肿瘤细胞还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。

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