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复旦余发星组揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制

文章来源: BioArt       发布时间:2019-04-15

近日,EMBO reports杂志刊登了来自复旦大学生物医学研究院余发星实验室题为An alternatively transcribed TAZ variant negatively regulates JAK-STAT signaling的文章。该研究鉴定了一种全新的TAZ基因的转录本(cTAZ),并揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制。


复旦余发星组揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制


Hippo信号通路(Hippo signaling pathway)调控细胞增殖、分化以及组织稳态,是细胞内重要的信号传递枢纽。YAP/TAZ作为Hippo通路的主要功能实施分子,在动物早期胚胎发育、器官尺寸调节及组织再生等生理病理过程中发挥重要功能。Hippo通路的激活磷酸化并导致YAP/TAZ细胞质滞留并降解,而当Hippo通路失活时,未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核并与TEAD家族转录因子结合,促进下游基因表达,在细胞增殖、迁移和上皮-间质转换(epithelial–mesenchymal transition ,EMT) 等生物学过程中起重要作用。尽管Hippo通路的调控机制和生物学功能已经成为了当下的一个热点研究领域,然而YAP/TAZ是否存在不同的异构体及其它生物学功能并没有得到足够重视。


除了经典作用,YAP/TAZ在免疫系统中的功能成为了近期的研究热点。在果蝇中,细菌感染可以激活Hippo通路从而抑制Yki(YAP在果蝇中的同源基因)活性,并导致抗菌肽生成减少。在哺乳动物中,YAP/TAZ可以通过结合TBK1或IRF3抑制I 型干扰素生成。除了影响免疫过程,YAP/TAZ也参与对免疫细胞的调控。TAZ可以促进TH17细胞分化,而YAP在Treg细胞抑制抗肿瘤免疫中起重要作用。


复旦余发星组揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制

Hippo通路在免疫系统中的作用


余发星实验室发现了TAZ的一种新的同源异构体(isoform),这种短的同源异构体与经典TAZ蛋白具有相同C末端的序列,因此被命名为cTAZ(C-terminus of TAZ)。cTAZ由自己独立的启动子转录翻译生成。 研究发现, cTAZ缺失与转录因子TEAD1-4结合位点,无经典的转录活性,缺失与上游激酶LATS1/2结合位点,不受Hippo信号的调控,是Hippo信号通路中的一个“孤儿”。


然而,这个非经典的TAZ却获得了非经典的功能:负调细胞抗病毒响应机制(下图)。cTAZ通过其59-87位肽段与STAT1蛋白相互作用,抑制STAT蛋白二聚及细胞核转位,从而降低I 型干扰素诱导的JAK-STAT信号通路活性,减少抗病毒基因的表达。而这种对JAK-STAT信号的调控并不受Hippo通路活性的影响。除了参与抗病毒反应,cTAZ对JAK-STAT通路的调控也可能在其他生理或病理过程中起作用,比如能够避免免疫系统过度激活,也可能降低自身免疫病发生的机率。


复旦余发星组揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制


值得指出的是,该研究并非发现了Hippo与JAK-STAT信号通路的crosstalk。由于cTAZ同经典的Hippo信号通路没有关系,它对JAK-STAT通路的调控是独立于Hippo信号通路之外的。该调节机制也将细胞增殖(Hippo)及免疫调节(JAK-STAT)两大生物学功能独立开来,因此细胞不用在特定的环境下做生死存亡的选择题。


关于余发星


余发星教授,就职于复旦大学遗传工程国家重点实验室,现任 一职,中组部青年千人计划、国家自然科学基金优青基金获得者及上海高校特聘教授(东方学者)余发星教授。作为行业享有盛名的大咖,余发星行事低调,对工作热情饱满,多次受邀作为嘉宾出席各类大会,并发表了精彩演讲。


复旦余发星组揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制


关于抗病毒免疫


抗病毒免疫就是机体针对病毒的免疫。包含细胞免疫、体液免疫等机体免疫模式。能够有效的对抗、遏制、消除病毒对机体的感染和破坏。是机体适应自然环境的重要保证。

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