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施一公在《科学》发表最新研究成果 为治疗阿尔茨海默症提供策略

文章来源: 澎湃新闻       发布时间:2019-01-11

1月11日凌晨,施一公研究团队在《科学》(Science)发表最新研究成果:《人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别》(Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase)。论文报道了人源γ-分泌酶分别结合底物淀粉样前体蛋白(APP)的冷冻电镜结构,分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。

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清除淀粉样蛋白是治疗阿尔茨海默症的主流策略,而γ-分泌酶被认为是导致阿尔兹海默氏病关键因素之一。其是细胞膜上的一个蛋白酶体,或者更通俗地形容为“垃圾粉碎机”。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白,把它降解成小的片段,让人体再吸收、再利用。施一公等人认为,淀粉样斑块是由γ-分泌酶异常切割淀粉样前体蛋白APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。

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数据显示,在65岁以上人群中,阿尔茨海默症发病率高达10%;在85岁以上人群中,发病率达30-50%;中国目前阿尔茨海默症人群高达500万,约占世界患者总数的四分之一。


抑制γ-分泌酶策略为何失败?


对于阿尔茨海默症,比较主流的是“β淀粉样蛋白假说”,该假说认为淀粉样蛋白寡聚物直接导致阿尔茨海默症的发展。如果这一假说成立,抑制γ-分泌酶会是一种具有潜力的治疗策略。

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患者脑部聚集的淀粉样蛋白斑块中最主要的成分是β淀粉蛋白短肽(Aβs),β淀粉蛋白短肽则是由β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解而来。I型跨膜蛋白APP在跨膜分泌过程中一般有两条水解途径,经α-分泌酶或β- 分泌酶水解形成APP-C83(含83个氨基酸残基的片段)或APP-99(含99 个氨基酸残基的片段)。


其中,经α-分泌酶水解途径,为非淀粉样蛋白形成途径,而经β- 分泌酶水解途径(随后有γ-分泌酶参与)则会最终形成淀粉样蛋白。此前的研究认为,Aβ42和Aβ40最易形成和聚集淀粉样蛋白。


虽然“β淀粉样蛋白假说”至今没有得到证实,但各大制药巨头早已纷纷基于此假说开发新药。不幸的是,截至目前,抑制γ-分泌酶策略在临床上尚未看到有益于阿尔茨海默症的任何疗效,相反,产生了严重的副作用。

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美国辉瑞、默克公司、礼来公司此前纷纷宣布“罢手”。 这些公司不愿意继续“烧钱”,礼来公司仅在开发针对β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab所花费的资金是90亿美金。


论文中指出,失败的背后或许是,抑制γ-分泌酶的同时也抑制了Notch的水解。


Notch是一种重要的信号蛋白。论文中提到,除了淀粉样前体蛋白APP, Notch也是γ-分泌酶的底物。而Notch一旦被异常切割会导致发育的异常,与一些包括T细胞急性淋巴细胞白血病在内的癌症发病也有重要联系。

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“对γ-分泌酶结合底物机制研究的缺失是造成失败的原因之一。”施一公谈到,这些药物旨在降低γ-分泌酶这把大剪刀对淀粉样蛋白的切割,从而减少淀粉样沉淀来治疗老年痴呆症,而理想的情况是,这台蛋白质机器只减少对淀粉样蛋白的加工,而不影响处理其他的原材料。“为此,获得γ-分泌酶与底物Notch以及前体蛋白APP复合物的结构,对研究γ-分泌酶的底物识别酶切机理和设计以γ-分泌酶为靶标的特异性药物,具有极大科学意义和潜在应用价值。”


开发特异性抑制剂或是正确方向


有没有一种抑制剂,只会抑制γ-分泌酶切割水解淀粉样前体蛋白APP,而不影响Notch?施一公团队为此从更它们各自复合物的精细结构入手。


人源γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为早老素presenilin(PS)、Pen-2、APH-1和nicastrin。早老素PS是执行酶活功能的膜整合蛋白酶活性亚基,有两种亚型PS1和PS2。其中,在PS1上已鉴定出超过200种和阿尔茨海默症相关的突变,大多数会导致Aβ42或Aβ40比例上升。

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这篇论文中报道了γ-分泌酶和β淀粉样前体蛋白APP的复合物的冷冻电镜结构,结构分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。


研究结果显示,γ-分泌酶与底物β淀粉样前体蛋白APP复合物的结构中,PS1和底物形成β-折叠片对γ-分泌酶的蛋白水解活性至关重要。在跨膜区靠近细胞内的一侧,PS1通过发生较大的构象变化,与底物的胞内段形成稳定的β-折叠片结构,为稳定底物提供了保证。在此状态下,底物自身的螺旋结构解开一部分,暴露出被加工的位置。


研究团队提出了γ-分泌酶结合底物β淀粉样前体蛋白APP并依次进行多步酶切的机理:底物的跨膜螺旋随着加工的进行逐步解旋,被再次加工。


值得一提的是,此前的2018年12月31日,施一公等人已在《自然》(Nature)发表论文,解析了人源γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构,分辨率高达2.7埃(1埃=0.1纳米),揭示结合底物Notch后γ-分泌酶的构象变化。

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研究团队此番在论文中指出,相较而言,γ-分泌酶和底物Notch的复合物显示出截然不同的特点。


研究团队通过系统性地在结构当中比较Notch与β淀粉样前体蛋白APP部分被加工区域的区别,揭示了研发这种特异性抑制剂的潜在的结合位点。有很多与阿尔兹海默症相关的突变集中在PS1和APP上,这些突变可能会导致对APP的异常切割。其中一些会发生多种突变的位点,大多就集中在γ-分泌酶识别APP的位置。研究团队通过对结构的详细分析,分类讨论了这些突变可能影响底物结合的机理。


研究团队认为,这或许会开发底物特异性的抑制剂带来启发。未来可以开发特异地抑制β淀粉样前体蛋白APP的加工而不影响Notch加工的药物,靶向治疗阿尔兹海默症且不导致副作用。据了解,研究团队目前正在研究γ-分泌酶与特异抑制剂的相互作用。


值得注意的是,施一公团队对阿尔茨海默症的研究实际上已超过了10年。2012年,施一公团队在《自然》杂志首次报道了人源早老素蛋白PS在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。2014年,研究团队在阿尔茨海默症研究γ-分泌酶结构解析的全球竞争中胜出,获得了分辨率达到4.5埃的γ-分泌酶三维结构,发表于《自然》,被施一公认为是“我职业生涯上最重要的突破”。 2015年,研究团队再次在《自然》发文,将人源γ-分泌酶电镜结构的分辨率进一步提高到3.4埃。

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关于阿尔茨海默症


阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。

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该病可能是一组异质性疾病,在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看,该病的可能因素和假说多达30余种,如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关:


1.家族史


绝大部分的流行病学研究都提示,家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群,此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实,该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究,发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。


先天愚型(DS)有该病类似病理改变,DS如活到成人发生该病几率约为100%,已知DS致病基因位于21号染色体,乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大,多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3——4倍。St.George-Hyslop等(1989)复习了该病家系研究资料,发现家庭成员患该病的危险,父母为14.4%;同胞为3.8%——13.9%。用寿命统计分析,FAD一级亲属患该病的危险率高达50%,而对照组仅10%,这些资料支持部分发病早的FAD,是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传;文献有一篇仅女性患病家系,因甚罕见可排除X-连锁遗传,而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。

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与AD有关的遗传学位点,目前已知的至少有以下4个:早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体,可能致病基因为载脂蛋白E(APOE)基因。


2.一些躯体疾病


如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等,曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者,患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史,特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为,除抑郁症外,其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注,因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响;流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积,加速了衰老过程。


3.头部外伤


头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤,脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。


4.其他


免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等,以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。


该病起病缓慢或隐匿,病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上(男性平均73岁,女性为75岁)老人,少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。

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第一阶段(1——3年)


为轻度痴呆期。表现为记忆减退,对近事遗忘突出;判断能力下降,病人不能对事件进行分析、思考、判断,难以处理复杂的问题;工作或家务劳动漫不经心,不能独立进行购物、经济事务等,社交困难;尽管仍能做些已熟悉的日常工作,但对新的事物却表现出茫然难解,情感淡漠,偶尔激惹,常有多疑;出现时间定向障碍,对所处的场所和人物能做出定向,对所处地理位置定向困难,复杂结构的视空间能力差;言语词汇少,命名困难。


第二阶段(2——10年)


为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损,简单结构的视空间能力下降,时间、地点定向障碍;在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害;不能独立进行室外活动,在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助;计算不能;出现各种神经症状,可见失语、失用和失认;情感由淡漠变为急躁不安,常走动不停,可见尿失禁。


第三阶段(8——12年)


为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者,严重记忆力丧失,仅存片段的记忆;日常生活不能自理,大小便失禁,呈现缄默、肢体僵直,查体可见锥体束征阳性,有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷,一般死于感染等并发症。

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