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mRNA艾滋病疫苗启动临床试验,mRNA技术或将带来医药研发领域的根本性变革

  文盛        2021-08-25 09:32:26

8月19日,美国莫德纳公司正式启动了使用mRNA技术的针对艾滋病病毒的疫苗一期临床试验。此外,来自日本、德国和法国等国的科学家也计划利用这一技术开发流感疫苗、疟疾疫苗,以及治疗心脏病、关节炎等疗法。mRNA技术有望催生新一轮药物和疗法革命。

mRNA艾滋病疫苗启动临床试验,mRNA技术或将带来医药研发领域的根本性变革

mRNA艾滋病疫苗启动一期临床试验


据美国《大众科学》网站报道,一期临床试验主要有3个目标:首先,测试疫苗是否会产生严重不良反应;其次,测试疫苗是否有助于启动针对艾滋病病毒的免疫应答;最后,为后续试验确定最佳剂量。


尽管目前的治疗手段有助于艾滋病患者过上近乎正常的生活,但迄今为止,还不存在任何针对艾滋病完全有效的药物。


研制出艾滋病病毒疫苗一直是一个巨大的挑战,部分原因在于:艾滋病病毒会在接触人体后的72小时内迅速融入人类基因组,从而产生不可逆转的感染。《自然·免疫学综述》7月刊的一篇论文指出,这意味着“在病毒到达人体时,人体内必须有高水平的保护性中和抗体,以完全阻止感染,而许多感染艾滋病病毒的人无法产生这些高水平的抗体。”此外,与新冠病毒一样,HIV病毒也有很强的变异能力,会导致传统疫苗生成的抗体失效。

mRNA艾滋病疫苗启动临床试验,mRNA技术或将带来医药研发领域的根本性变革

mRNA“受宠”


科学家们将希望的目光投向了mRNA技术。


mRNA是一种将4类碱基化合物联结在一起的链式结构,是病毒遗传密码的一部分,注射到病人身体后会自行产生适应的抗体。就新冠疫苗而言,mRNA疫苗传递的遗传信息有助于人体产生刺突蛋白,然后促成针对新冠病毒的抗体产生,当人体真正感染新冠病毒时,它就能快速有效地同病毒展开殊死搏斗。


几十年前,科学家们就提出了将人工合成mRNA作为药物使用的想法,但将mRNA原封不动注入人体内可能会被免疫系统识别为异物,引发严重的炎症。此外,由于mRNA会在体内迅速分解,想把其准确送入细胞也很困难。


打破这一困局的是匈牙利裔美国女科学家卡塔琳·考里科。2005年,她在论文中指出,将构成mRNA的一种“尿苷”替换成与之类似的“假尿苷”,就能够遏制炎症出现。她和在宾夕法尼亚大学的同事德鲁·韦斯曼还开发了一种使用合成mRNA的方法。莫德纳公司和德国生物新技术公司注意到了她们的研究,并在此基础上,在新冠疫情暴发后不到一年时间里开发出了新冠疫苗,而且,这些疫苗表现出一定程度的有效性,彰显了mRNA技术的前景。


德国拜恩科泰创办人曾表示,针对新冠病毒变异的新疫苗可以在100天内开发出来,在疫苗研发往往需要数年甚至十多年的情况下,这一点极具竞争优势。


催生医药研发领域变革


日本国立国际医疗研究中心基因组项目负责人沟上雅史表示,如果mRNA新冠疫苗未来不发生重大问题,或将带来医药研发领域的根本性变革。


莫德纳和英国阿斯利康正在就mRNA技术用于治疗皮肤癌、缺血性心脏病展开临床试验;日本东京医科齿科大学教授位高启史等人正在研究通过mRNA在人体内生产能促进软骨形成的蛋白质以治疗变形性关节炎的疗法;也有研究团队通过向实验鼠大脑中注入mRNA成功编辑了基因组,为治疗阿尔茨海默病开辟了新途径。


拜恩科泰公司打算利用mRNA技术研发疟疾疫苗,以彻底根除这一疾病。法国赛诺菲和美国辉瑞公司则计划在季节性流感疫苗中使用mRNA技术,虽然流感疫苗已经存在,但流感病毒能非常快速地变异,这会降低基于传统技术的疫苗的有效性。生物新技术公司已明确表示,希望使用mRNA技术治疗前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等。


尽管如此,mRNA技术也存在局限性。美国《大西洋月刊》网站在报道中指出:“正如辉瑞和莫德纳公司的疫苗所证明的,mRNA非常脆弱,目前需要极低温储存和运输。”


生物新技术公司首席医疗官厄兹勒姆·蒂雷西也表示:“我并不认为mRNA是治疗一切疾病的‘灵丹妙药’。mRNA在治疗一些疾病方面很有效,但对有些疾病则束手无策,我们必须对症下药。”


艾滋病疫苗新思路-首个艾滋病mRNA疫苗进入临床试验!


近日,美国生物科技公司莫德纳(Moderna)官网宣布,艾滋病mRNA疫苗的I期临床试验于8月19日正式启动,这是全球首个基于mRNA技术的艾滋病疫苗临床试验(NCT05001373)。该试验计划招募56名18-50岁,未感染HIV的健康志愿者测试疫苗的安全性和免疫原性。

mRNA艾滋病疫苗启动临床试验,mRNA技术或将带来医药研发领域的根本性变革

艾滋病是迄今仍不能治愈的疾病,其病原体HIV不仅能感染并杀死免疫细胞,包括T细胞和巨噬细胞,而且HIV基因组发生突变的频率极高,能轻易逃脱人体免疫系统的杀伤。人类经过30多年的探索和实践,依然没有研发出有效的艾滋病疫苗。


mRNA疫苗概念在上世纪90年代就已经提出,但由于mRNA进入体内后易被核糖核酸酶降解,递送技术相对复杂,实际应用面临诸多技术挑战。直至2020年新冠疫情爆发,莫德纳公司和辉瑞公司的COVID-19 mRNA疫苗分别上市,mRNA疫苗才正式进入大众视野。


什么是mRNA疫苗?


mRNA也叫信使RNA,主要作用就是传递遗传信息。细胞核内DNA编码的基因信息首先转录到mRNA上,mRNA携带信息从细胞核转移至细胞质,再利用核糖体将基因信息翻译成蛋白质。mRNA疫苗就是人工合成的,编码特定抗原基因信息的mRNA。与传统疫苗(如:灭活疫苗、蛋白疫苗等)直接引入抗原蛋白刺激宿主免疫应答不同,携带抗原基因信息的mRNA疫苗进入人体后,mRNA利用宿主细胞内的蛋白质合成系统产生抗原蛋白,从而触发免疫应答。这种在宿主细胞内“新”合成的抗原蛋白不仅可以刺激机体产生抗体,还可以诱导Th1细胞免疫,模拟了病毒感染后诱导细胞和体液免疫反应的过程。


艾滋病mRNA疫苗


此次临床试验测试的疫苗包含两种组分:eOD-GT8 60mer mRNA(mRNA-1644)和Core-g28v2 60mer mRNA(mRNA-1644v2-Core)。两种疫苗分别携带了不同的HIV膜蛋白抗原。科学家们提出,如果首先用胚系靶向抗原(如:eOD-GT8 60mer)进行初始免疫,再用导向性抗原(如:Core-g28v2 60mer)进行加强免疫,就可能诱导特定的B细胞群产生HIV广谱中和抗体。这一假说已在过继转移小鼠模型中得到验证。此次临床试验就是为了测试上述两种mRNA疫苗在人体能否激发有效的免疫应答。若第I期临床试验进行顺利,还需要进行II期和III期试验验证疫苗的保护效率。


虽然艾滋病疫苗研发仍然面临许多需要突破的技术瓶颈,特别是HIV的高频突变,但新冠mRNA疫苗面对新冠变异株的成功让人看到了新希望。尽管HIV和新冠病毒的致病机制不同,科学家期盼艾滋病mRNA疫苗也能与新冠mRNA疫苗一样,对HIV变异毒株依然有效。


参考文献:


1.A Phase 1 Study to Evaluate the Safety and Immunogenicity of eOD-GT8 60mer mRNA Vaccine(mRNA-1644)and Core-g28v2 60mer mRNA Vaccine(mRNA-1644v2-Core)-Full Text View-ClinicalTrials.gov


2.Immunogenicity of RNA Replicons Encoding HIV Env Immunogens Designed for Self-Assembly into Nanoparticles-PubMed(nih.gov)


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来源:科技日报记者 刘 霞 中国疾控艾防中心

注:文章内的所有配图皆为网络转载图片,侵权即删!

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