细胞免疫疗法的罗生门,细胞免疫疗法真的适合肿瘤治疗吗

  三生缘        2021-04-30 14:34:15

在癌症患者遭遇人财两空的悲剧中,“治疗方法”往往是众矢之的。

细胞免疫疗法的罗生门,细胞免疫疗法真的适合肿瘤治疗吗

来自:视觉中国


5年前,魏则西接受细胞免疫治疗(DC-DIK疗法,树突状细胞和细胞因子活化杀伤细胞联合回输),救治无果去世;今年4月,“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕”事件中,患者马进仓接受的NK疗法也遭到质疑。


引发公共舆论事件的这两起医疗纠纷,有着耐人寻味的相似之处——惹祸的DC-DIK和NK,都属于“细胞免疫疗法”。某种程度上,正是它们让魏则西和马进仓踏入了同一条河流。

细胞免疫疗法的罗生门,细胞免疫疗法真的适合肿瘤治疗吗

细胞免疫疗法,全称“被动性细胞免疫治疗”。方法是:从血液或肿瘤中分离出免疫细胞,体外培养(或通过基因工程改造,使免疫细胞表达肿瘤特异性受体),再输回患者体内,以期实现缓解乃至治愈的目的[1]。目前,有多种免疫细胞可供使用,如自然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴因子活化杀伤细胞(LAK细胞)、细胞毒性T细胞(CTL细胞)、树突状细胞(DC细胞)等。


但并非所有细胞免疫疗法都不靠谱。以CAR-T为例,就已有产品获FDA批准上市,且这类疗法大概率会在今年内落地中国。


如果没有魏则西事件,CAR-T进入中国的步伐也许会更快一些……


生命的奇迹,都已明码标价


2010年5月,年仅5岁的小女孩艾米莉·怀特黑德(Emily Whitehead)被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。2012年4月,艾米莉前往美国费城儿童医院(CHO),成为了首个接受CAR-T疗法的儿童患者。

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经过治疗,艾米莉恢复了健康,并生活至今[2]。需要指出的是,CAR-T疗法并非一劳永逸,艾米莉也在接受CHO长期的随访和监测。


CAR-T,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)——通过采集患者外周血并提取T细胞,将T细胞在体外进行改造,令其识别肿瘤细胞表面的抗原。然后把这些细胞回输给病人,进而识别并杀死肿瘤细胞。


围绕CAR-T,全球范围内的科研机构和创新药企展开了大量研究和合作。在国外,诺华(Novartis)、凯特制药(Kite Pharma)、朱诺医疗(Juno Therapeutics)等企业的研发进度比较领先。


在研发竞赛中夺得头筹的是诺华——2017年8月,诺华的CAR-T疗法Kymriah获批上市,用于治疗25岁以下患者的B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。


Kymriah的治疗效果几何?


经独立中心审查评估的数据显示,在63例可评价疗效的患者中,Kymriah的疗法总体缓解率为82.5%,包括63%的完全缓解患者和19%的完全缓解但血液系统不完全恢复患者[3]。


奇迹不会平白发生。生存的希望,也被标上了昂贵的价格。


Kymriah需要量身定做,且治疗流程复杂,定价高达47.5万美元;比它晚一个半月上市的另一款CAR-T疗法——凯特制药的Yescarta,定价也高达37.3万美元。


在CAR-T研发竞赛中,中国企业跑得并不慢。


为了将CAR-T引进中国,早在2016年2月,药明康德和朱诺就成立了合资公司药明巨诺;2017年4月,复星医药也与凯特制药合资成立公司复星凯特。


但对中国的企业们来说,CAR-T落地还需漫长的等待。这与魏则西事件,又有密不可分的关系。


一放就乱


DC-CIK疗法在国外早已淘汰,但它能堂而皇之地用在魏则西身上,一部分原因,要归咎于当时混乱无序的行业。


中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员刘双生就曾表示,三类医疗技术的应用需要备案,但当时根本没有有效的监管。“就是报一个备案,几个人过来看一下。达不达到标准,他也没有水平(判断)。到后期实施时,也没有飞行检查的约束。”当时,建几个小实验室,就可以开始开展三类医疗技术的应用[4]。


在2009年到2015年这个时期,很多小型医院不经过行政部门准入审批,就在开展细胞免疫治疗。细胞免疫治疗成了当时一些民营医疗企业的“摇钱树”和虚假医疗广告的重灾区。


澎湃新闻的调查发现,细胞免疫治疗多采取“前店后厂”模式——免疫细胞治疗企业与医院合作,企业负责细胞培养工作,前期诊断、抽血,后期回输等工作则由医院完成。魏则西就诊的北京武警二院肿瘤生物中心,就是由莆田系实际控制的康新公司以承包入股方式,与院方展开合作[5]。


细胞免疫疗法是不是应按药品进行监管?卫生部门内部意见不一。但在实际操作中,细胞免疫疗法一直按照“第三类医疗技术”进行管理。


这意味着,与“药品”(转由食药监局进行管理)相比,细胞免疫治疗规范流程如何进行、细胞如何制备、治疗风险如何控制等行业标准一直未能建立。


一管就死


魏则西去世后,监管部门迅速对细胞免疫治疗行业开展整顿。


2016年5月4日,当时的国家卫生计生委召开会议,提出了一系列监管要求。这些要求包括禁止医疗机构出租科室、发布虚假医疗广告等。同时明确,自体细胞免疫治疗技术仅限于临床研究。

细胞免疫疗法的罗生门,细胞免疫疗法真的适合肿瘤治疗吗

野蛮生长了多年的细胞免疫治疗行业,被紧急按下暂停键。


以深圳为例,卫计委紧急规范一年后,深圳80%的细胞免疫相关企业关门。剩下的20%进行了至少一半的裁员,技术人员约九成流失到其它行业[5]。


一方面,细胞免疫行业受到重创;另一方面,公众也因此对免疫疗法持负面态度。对于细胞免疫疗法,人们多少有了些“谋财害命”的印象。而在一些专家看来,就此否定所有细胞免疫疗法,并不可取。


2017年,时任清华大学医学院院长、免疫学研究所所长董晨就在一场采访中表示,把DC-CIK疗法等同于免疫疗法并不准确,否定所有免疫疗法是一叶障目[6]。在这场采访里,董晨也提到了CAR-T:“现在这个技术方兴未艾,在白血病治疗中有显著疗效。”


他们治愈了癌症,我们呢?


在中国,由于魏则西事件的影响,国内细胞免疫治疗行业遭遇“政策冷冻”。


直到2017年10月23日,“解冻”开始。原食品药品监管总局就《药品注册管理办法》修订稿征求意见,拟将细胞治疗产品列入药品进行审批[7]。接下来的两个月里,《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》陆续发布。细胞免疫治疗管理基本实现了由“医疗技术”向“药品”的过渡。


政策步入正轨,影响立竿见影。


这一年的12月11日,传奇生物提交的CAR-T(CXSL1700201)临床申请获得CDE承办受理,成为首个获受理的国产CAR-T。自此,国内公司开始了CAR-T疗法临床试验的竞赛。


2017年以后,细胞免疫治疗领域的管理、审查政策及技术标准逐渐出台。


到了2021年1月12日,复星凯特的CAR-T疗法益基利仑赛注射液在中国的上市申请变更为“在审批”。虽然2月18日这一状态又变更为“排队待审评”,需补充临床及药学资料,但业内普遍认为,中国首款CAR-T疗法上市已近在眼前。


而此时(2021年2月),全球已经有四款CAR-T疗法获FDA批准上市了。

细胞免疫疗法的罗生门,细胞免疫疗法真的适合肿瘤治疗吗

千亿中国市场


CAR-T一旦在中国落地,对于患者来说,最关心的莫过于价格。


就国外几款疗法而言,患者负担在37.5万美元~47.5万美元。高昂的价格并没有阻止这些孤儿药的市场增长。根据诺华和吉利德的财报,短短几年间,CAR-T产品的年销售额已超10亿美元。


有观点认为,CAR-T进入中国,定价会低于美国市场,但治疗费用仍将高达百万人民币左右[8]。高昂的治疗费会熄灭大家对于CAR-T疗法的热情吗?


也不一定。


咨询机构Frost Sullivan测算,随着CAR-T在中国审批上市,到2026年,中国CAR-T市场的规模就可达到107亿。从2021年~2030年这十年间,整个市场累计规模可达千亿之巨。


广阔的市场自然也吸引到众多企业入局。丁香园Insight的数据显示,国内申请及进入临床试验阶段的CAR-T疗法,已有40余个。


这是每个创新药物都要走的路:海外过审、面对热门疗法的跟风研发、在中国市场的艰难审批……CAR-T从FDA审批到中国有望上市,用时近四年。这也许是创新药行业可以接受的速度,但对很多患者来说,却成了永远的遗憾。


用得好,免疫疗法是救命天使;但医生用得不对症、监管混乱反而会让它成为魔鬼。这是细胞免疫疗法五年来遭遇的三重罗生门。

来源:放大灯

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