实验性HIV疫苗的里程碑:实验性HIV疫苗诱导抗体可以中和多种HIV毒株

  单人梦        2019-11-26 09:31:28

近日,发表在《Immunity》的一篇研究中,由Scripps研究所和非盈利疫苗研究组织IAVI的科学家们开发的实验性HIV疫苗已到达了一个重要的里程碑:该疫苗诱导的抗体可以中和多种HIV毒株。


实验性HIV疫苗的里程碑:实验性HIV疫苗诱导抗体可以中和多种HIV毒株


这项新研究向开发有效的HIV疫苗又迈进了一步。自1983年发现艾滋病病毒以来,这是医学界的一个主要目标。


利用兔子模型进行的试验表明,这些广泛中和抗体(简称bNAb)至少靶向病毒上的两个关键位点。研究人员普遍认为,如果要对这种针对不断变化的病毒提供强力保护,就必须诱导bNAb进入艾滋病毒的多个位点。


该研究通讯作者、Scripps研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士说:“这是原理性的初步证明,但它很重要,我们现在正在努力优化这种疫苗设计。”


根据联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS)的数据,全球约有3500万人死于由HIV感染引起的免疫缺陷综合症AIDS(艾滋病)。现在,约有3800万人感染HIV病毒。抗病毒药物可以帮助HIV感染者维持生命,并降低其将病毒传播给他人的能力,但是这些药物不能清除感染,因此必须无限期服用。长期以来,研究人员已经意识到需要一种预防性疫苗,以低成本向未感染者提供,从而消除HIV病毒对公共卫生的重大威胁。


由于HIV的快速突变率和逃避免疫攻击的机制,使其成为疫苗设计人员极难靶向的目标。但Wyatt及其团队进行的测试证实,疫苗接种可以诱发产生多种抗体,这正是针对HIV病毒提供广泛防护所必需的。正如疫苗专家所说,这些bNAb可以中和多种HIV病毒株,因为它们与病毒上的关键位点结合,而这些位点在不同毒株之间的差异不大。感染HIV的患者有时会产生bNAb作为其抗体反应的一部分,但这种情况很少见,而且通常是在已经感染很长时间后才出现的。HIV病毒疫苗设计者面临的主要挑战是找到刺激免疫系统(大多数或所有个体)的方法,产生能够攻击病毒多个脆弱位点的bNAb,从而抵御大部分的HIV毒株。


Wyatt及其同事设计的疫苗核心是一种基于HIV的包膜蛋白Env。通常,灌木状Env的多个副本散布在每个球形HIV颗粒的表面。每个Env都具有一种可使其与免疫细胞上的CD4受体结合的分子机制,并利用该受体作为进入细胞的入口。研究人员设计了一个版本的Env,可以模拟真实Env的基本结构,同时足够稳定可以被用作疫苗。为了以类似真实HIV病毒颗粒的方式来呈现它,他们构建了病毒大小的脂肪分子合成体,即“脂质体”,这些脂质体中密布着研究人员设计的Env蛋白。

实验性HIV疫苗的里程碑:实验性HIV疫苗诱导抗体可以中和多种HIV毒株

在一个天然的HIV Env蛋白上,被称为聚糖的糖分子通常帮助保护所有重要的CD4结合位点免受免疫攻击。作为最初的“启动”免疫手段,研究人员使用的Env是其CD4结合位点周围的聚糖屏蔽已被部分去除的。


Wyatt说:“我们的想法是更好地暴露该位点,从而在一开始就刺激针对它的广泛抗体反应。”


在随后48周的加强免疫中,研究人员使用恢复了聚糖屏蔽的Env,以筛选那些穿透聚糖屏蔽依然能靶向CD4结合位点的抗体。加强免疫注射中的Env蛋白也基于不同的HIV病毒株进行混合,以促进对具有这些Env结构HIV病毒株的抗体反应。


研究团队按照他们的疫苗策略接种了12只兔子,并将结果与只接受单一多糖屏蔽的Env的对照组进行了比较。他们发现新的疫苗策略有更好的反应,其中五只兔子产生的抗体可以中和多种HIV病毒分离物。


研究人员分析了其中反应最强烈兔子的抗体,并识别出两种不同类型的bNAb。其中一种被他们称为E70的抗体以一种不同寻常的方式阻断了CD4结合位点,部分方式是通过抓住其中一个聚糖屏蔽。


另一个抗体被称为1C2,它攻击Env上一个不同但已知的脆弱点,即在复合蛋白的两个关键片段之间。1C2的结合显然破坏了Env的稳定性,使其不能再介导HIV进入宿主细胞。事实证明,该抗体具有非同寻常的中和范围,可以阻断208种不同HIV分离株中的87%。


实验性HIV疫苗的里程碑:实验性HIV疫苗诱导抗体可以中和多种HIV毒株

Wyatt说,这一发现是一个重要的证明,如果以正确的方式接种HIV病毒疫苗,可以实现将bNAb诱导到病毒上多个位点的目标。


该研究团队将继续在小型动物模型中测试和改进其疫苗策略,并希望最终在猴子和人体中对其进行测试。


疫苗管理法三审:严重违法入刑,自费疫苗接种待规范


6月25日,《疫苗管理法(草案)》提请十三届全国人大常委会三审。此次草案三审稿相对于之前的征求意见稿,做了重大修订。三审稿拟在二审稿基础上进一步完善法律责任,对疫苗违法行为加强惩罚力度,并增加行政拘留规定,这也是业界一直唿吁的违法者重典入刑将得以实现。


疫苗管理法草案的修订实际上是征求了众多意见的结果。6月25日,疫苗专家陶黎纳向21世纪经济报道记者表示,包括在妇产院发接种证等意见这次都被采纳。对于疫苗三审稿,陶黎纳就第六条“国家实行免疫规划制度”也提出了建议,认为不仅要明确“居住在中国境内的居民,依法享有接种免疫规划疫苗的权利”,也明确依法享受非免疫规划疫苗的权利。


“如果接种单位不给居民接种免费疫苗,这能非常明确地确认是违反了疫苗管理法的明文规定。但是,基于‘法无明文规定不违法’的默认原则,如果接种单位不提供非免疫规划疫苗(自费疫苗)接种服务,谁也不能说那是违法行为。”陶黎纳解释说。


疫苗违法行为从重追究刑责


疫苗监管问题一直受到重点关注。


在十三届全国人大二次会议的记者会上,国家药品监督管理局局长焦红表示,中共中央、国务院高度重视疫苗监管工作,市场监管总局、国家药监局正在推进建立疫苗监管的长效机制。


焦红介绍说:“在全国人大法工委和司法部的关心支持下,我们会同卫健委等相关部门,起草了疫苗管理法草案。对疫苗的研制、生产、流通、预防接种全过程,提出更加严格的要求。对疫苗的违法违规行为要严厉查处,对监管的失职渎职行为,也要严肃问责。”


此次,草案三审对疫苗违法行为处罚上升到刑事责任。草案新增规定,对构成犯罪的违法行为,将依法从重追究刑事责任。对有严重违法行为的责任人员,增加规定行政拘留的处罚。


同时,草案三审稿规定生产、销售的疫苗属于假药的,并处违法生产、销售疫苗货值金额15倍以上50倍以下的罚款,与草案二审稿规定的“15倍以上30倍以下”的处罚,有较大幅度提高。生产、销售的疫苗属于劣药的,草案三审稿规定并处违法生产、销售疫苗货值金额10倍以上30倍以下的罚款,与草案二审稿规定的“10倍以上20倍以下”处罚相比,也有提高。


疫苗三审也新增了扩大异常反应补偿范围,实行目录管理。一是预防接种异常反应补偿应当及时、便民、合理。二是补偿范围实行目录管理,并根据实际情况进行动态调整。三是明确由国务院规定补偿目录范围、标准、程序,省、自治区、直辖市制定具体实施办法。四是明确接种免疫规划疫苗所需的补偿费用,由省、自治区、直辖市人民政府财政部门在预防接种经费中安排。


有常委会组成人员提出,应当进一步完善疫苗有关信息公开规定,保障公众知情权,加强社会监督。据此,全国人大宪法和法律委员会建议增加规定,国务院药品监督管理部门应当及时公布上市疫苗批签发结果和更新后的疫苗说明书、标签内容。


自费疫苗接种制度仍待完善


尽管疫苗草案几经审议更趋完善,疫苗专家陶黎纳认为草案仍应该加入对自费疫苗的相关规定,如果这个漏洞不填补,管理法正式实施后可能会影响后续公民疫苗接种。


陶黎纳指出,草案三审稿仅提及了居民有接种免疫规划疫苗(免费疫苗)的权利,但没有提及非免疫规划疫苗(自费疫苗),这可能导致居民接种自费疫苗的权利得不到保障。


草案第六条第一段规定:“国家实行免疫规划制度,居住在中国境内的居民,依法享有接种免疫规划疫苗的权利,并履行接种免疫规划疫苗(免费疫苗)的义务。政府免费向居民提供免疫规划疫苗(免费疫苗)。”


陶黎纳认为,基于法无明文规定不违法的默认原则,如果不在草案中纳入居民有权接种自费疫苗的相关表述,可能造成接种单位不提供自费疫苗接种服务。


他表示,在医改大背景下,药品低加价甚至零加价成为趋势。加之接种自费疫苗本来就不纳入考核指标,还要投入不少人力提供服务和处理不良反应。单位消极提供自费疫苗可能常态化。这可能会给想要接种自费疫苗的居民带来不便,家长们为了给孩子接种自费疫苗需要到处奔走。


“中国的自费疫苗市场存在了20多年,中国疾控中心至今还没有给出过自费疫苗接种程序表,只有免费疫苗接种程序表。有些地区自己制订了自费疫苗接种程序表,然而却没有和免费疫苗的程序表整合在一起,无法给孩子提供最全面的一站式解决方案。实际接种过程中,仍然是优先接种免费疫苗,孩子往往无法及时接种自费疫苗。”陶黎纳说。


二是疫苗管理法里没有阐述政府和公众对于自费疫苗应该持怎样的态度。法案第六条第2段为:“县级以上人民政府及其有关部门应当保障适龄儿童接种免疫规划疫苗。监护人应当依法保证适龄儿童按时接种免疫规划疫苗。”


这一段仅仅表达了政府和监护人对免费疫苗积极支持的态度,强调了接种免费疫苗过程中,政府和监护人必须给予保障。陶黎纳认为,政府同样应该对公众接种自费疫苗明确表达出支持鼓励的态度,而不能只谈接种免费疫苗的义务和保障措施。


从科学上来说,自费疫苗和免费疫苗一样可以预防疾病。一些世界卫生组织强烈建议接种的疫苗在我国还未纳入免费疫苗,为了保障健康需要鼓励居民自费接种。另外,自费疫苗是免费疫苗的后备军。只有广泛接种的自费疫苗,产量充足,有了一定的群众基础和使用经验,才有可能在将来纳入免费疫苗。


他认为疫苗管理法里应该明确无误地向公众和专业人员传递信号:自费疫苗和免费疫苗同等重要,政府鼓励公众在知情自愿的基础上选择自费疫苗,还鼓励专业人员向公众推荐自费疫苗。


为此,陶黎纳也给出了他对第六条法条的修改意见:


“居住在中国境内的居民,依法享有接种疫苗的权利,纳入国家免疫规划的疫苗,政府免费向居民提供;未纳入国家免疫规划的疫苗,由居民自愿自费接种。县级以上人民政府及其有关部门应当保障适龄儿童接种疫苗。监护人应当依法保证适龄儿童按时接种免费疫苗。政府鼓励居民在知情自愿的基础上选择自费疫苗。专业人员应该向公众介绍关于自费疫苗的正确知识,促进居民做出有利于健康的选择。”

来源:中国生物技术网,21世纪经济报道

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