南京英派药业专注搭建全球领先DNA损伤修复研发平台

  青丝如墨        2019-11-20 15:05:24

在2019年的ASCO大会上,PARP抑制剂再度惊艳全场,成为最受产业关注的焦点之一:Olaparib(奥拉帕利)作为一线单药维持疗法将胰腺癌患者的无进展生存期延长近一倍,并在晚期卵巢癌、前列腺癌中都有积极的数据表现。


当前,美国和欧洲已批准阿斯利康、辉瑞、Clovis和TESARO四款位于第一梯队的PARP抑制剂上市,国内阿斯利康的产品已上市,恒瑞、再鼎的产品已申报上市,百济神州也推进到三期临床阶段,在这强手如云的细分领域中,一家特殊的创新型企业——南京英派药业十年磨一剑专注新药研制,以不到30人的规模打造了全球领先的合成致死(Synthetic lethality)产品管线和DNA损伤修复(DNA Damage Response,DDR)药物自主研发平台。


立志回国做事推出第一个PARP抑制剂


谈及拥有丰富的DDR产品线和全球权益且其中进度最快的PARP抑制剂已启动临床三期的英派药业,就不得不关注创始人之一田野——清华大学毕业、在美国学习和工作超过20年的医药“老将”。


2009年底,田野和蔡遂雄先后回国加入英派药业。田野在大药企辉瑞及生物技术公司从事新药研发工作超过20年,对药物早期科学研究到后期开发、临床都曾涉及,尤其精通药理学,熟悉新药研发的全流程。蔡遂雄有20多年生物技术公司新药研发经验,在药物化学尤其是药物设计方面有非常深的造诣,是百余项美国专利和国际专利申请的拥有人,并拥有逾二十年的知识产权管理经验。此后,资深BD专家包骏加入公司任总经理,英派药业拥有一支功能齐备、小而精的高效新药研发团队。

南京英派药业专注搭建全球领先DNA损伤修复研发平台

图源官网

PARP是一种DNA修复酶,全称叫聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP),在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。而DNA损伤后得不到修复,细胞就会死亡。PARP抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。


然而,细胞并不是只有PARP这一个修理工,所以即使PARP出问题,细胞的DNA损伤被带到下一个工序中,还有另一个修理工仍然可以把DNA修复。BRCA基因负责产生的蛋白正是这另一个修理工的重要成员。正常细胞拥有这套双保险机制,即使PARP抑制剂破坏了其中一重保险,另一重仍然可以工作,所以细胞不会死亡。但是在具有BRCA基因突变的癌细胞,BRCA这个修理工已经不能正常工作。当然,由于PARP还在正常工作,所以癌细胞还不会死。如果用PARP抑制剂使PARP失效,癌细胞的DNA就无法修复了。这样,PARP抑制剂就实现了只杀死癌细胞而不杀死正常细胞的作用。


新药的研发九死一生,每个成功的药物都承载着无数人的心血和期冀。“遭遇过三道坎,在任何一个地方止步,也不会有今天的成果。”田野说,英派药业正是我国第一代回国创业医药人经历的缩影。


2010年IMP4297项目启动,当时正值PARP抑制剂最火的时候。英派药业基于独特的新药分子设计,经过一系列严格的体内体外实验筛选,开展多种交叉验证,最后筛得了活性高、选择性高的全新PARP抑制剂IMP4297。然而在2011~2012年,在PARP研究领域发生了iniparib乌龙事件以及olaparib临床二期失败,很多公司都放弃了PARP抑制剂开发。


经受住接连的考验,英派药业在2014年获得礼来亚洲基金和其他基金投资后重整旗鼓,逐渐步入正轨,IMP4297迅速向前推进,针对卵巢癌的两个适应症已进入注册临床试验。


专注搭建全球领先DDR研发平台


如果说IMP4297为英派药业打开了一扇窗,那DDR药物研发平台的搭建则为英派药业的发展打好了坚实的地基。“今天英派药业是拥有全球最丰富的DDR产品线的Biotech公司之一。”田野对此非常自豪。


PARP抑制剂的成功证明了“合成致死”理论的正确性,作为一种新思路彻底改变了癌症治疗。“合成致死”机制的发现经过了一个漫长过程,从1922年哥伦比亚遗传学家Calvin Bridges在黑腹果蝇身上首次发现这一现象,到2014年FDA批准的第一个PARP抑制剂Olaparib上市,前后近100年。随后,PARP抑制剂Rucaparib、Niraparib、Talazoparib先后闪亮登场。


近几年,英派药业在开发PARP抑制剂的同时,专注研发了多个DDR药物,跨入了这个领域的第一梯队。基于DDR药物自主研发平台,英派药业构建起充实独特、覆盖面广的产品管线。经过差异化设计,英派药业选择了活性高且选择性更高的新分子,以期降低毒副作用。这样不仅有潜力探索单药治疗,更保障了未来联合用药的空间。尤其是内部开发药物联合,由于品种众多且分子选择性更好,英派药业具有更大的自主性。


除了IMP4297外,英派药业管线中另一个产品Wee1抑制剂IMP7068正处于临床前研究阶段,预计2020年中期申报IND。其他DDR新药品种包括ATM、ATR、Chk1、DNA-PK等处于早期研发的不同阶段,布局全面,具有强大的竞争力。


扎实的科学研究备受资本青睐


在项目选择上,英派药业集中资源在威胁人类健康、存在未满足临床需求的肿瘤领域开发新药,特别是基于合成致死机理的治疗方法。和几乎所有的初创公司一样,英派药业也经历过一段时间的摸索和试错期,随后逐步找到了差异化的发展方向——以PARP抑制剂为起点,培养团队和开发能力,进而全面布局DDR领域的其他潜在靶点,并逐步拓展到合成致死机制的全新靶点。


奋斗十载,田野将现在的英派药业比喻成一个朝气蓬勃的青少年,坚韧、有内涵、有未来,但对外又很谦逊、低调,田野一直说的一句话就是“先把事情做好了再说”。


但即便低调,依然光芒难掩。目前,英派药业已完成三轮融资,正在进行D轮融资。合作资本包括礼来亚洲基金、海邦基金等多家知名机构。资本方看重英派药业,除了它的平台、产品线、团队,更有扎实的科学研究和自主创新能力。

来源:科技金融时报

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