冷冻电镜技术解析视紫红质与抑制型G蛋白复合物的近原子分辨率结构

2018-06-14 18:31:51     来源: 贤集网

中国科学院上海药物研究所研究员徐华强领衔的交叉团队,联合攻关,利用冷冻电镜技术成功解析视紫红质(Rhodopsin)与抑制型G蛋白(Gi)复合物的近原子分辨率结构,攻克了细胞信号转导领域的重大科学难题。该项突破性成果于北京时间6月14日以长文形式在线发表在国际学术期刊《自然》(Nature)上。


GPCR是最大的一类细胞跨膜信号转导受体家族和最重要的药物靶标,其通过偶联下游G蛋白和阻遏蛋白等多种效应蛋白转导胞外信号。在多种GPCR效应蛋白中,抑制型G蛋白(Gi)可选择性偶联五羟色胺受体和多巴胺受体等GPCR,发挥调节情绪、食欲、动机、认知和奖励等功能。徐华强团队在GPCR与Gi蛋白复合物结构研究领域取得重大突破,获得了视紫红质和Gi蛋白复合物的近原子分辨率冷冻电镜结构。该结构首次展示了GPCR与Gi蛋白相互作用界面的结构细节,完善了人们对GPCR-Gi下游转导选择性分子机制的理解,也为设计高效低毒的GPCR靶向药物提供了结构生物学基础。

视紫红质(Rhodopsin)与抑制型G蛋白(Gi)复合物的三维结构示意图

该工作是徐华强与合作者在GPCR研究领域的又一重要突破。2015年其利用X射线自由电子激光技术,在《自然》杂志发表了rhodopsin与阻遏蛋白复合物的晶体结构,攻克了细胞信号转导领域的重大科学难题。这一突破性成果入选两院院士评选2015中国十大科技进展新闻,同时徐华强也荣获了2016年国际蛋白质学会(The Protein Society)授予的Hans Neurath奖。2017年其再次利用最强X射线激光,破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码,研究成果以封面文章发表在《细胞》杂志上。这些研究成果深入系统地对GPCR与下游多种效应蛋白相互作用进行研究,阐述了GPCR信号通路转导的分子机制,具有重大的理论意义和实际应用价值。


该工作由上海药物所、美国温安洛研究所、美国弗雷德里克国家癌症研究实验室、美国芝加哥大学、加拿大多伦多大学和美国国家癌症研究所等机构合作完成。该研究除取得国际项目支持外,还获得国家自然基金委等项目的资助。


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