头孢类抗生素药物头孢卡品酯与噻唑酸侧链的的合成

●项目简介

       头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素,于1997年以Flomox的商品名首次上市。这一头孢抗生素品种对头孢烯羧酸母核的7-位、3-位和4-位进行了化学修饰,使其成为它一个口服吸收性能好,对革兰氏阳性菌及阴性菌有广泛抗菌活性的头孢类抗生素品种。日本14、15、16版药局方收录头孢卡品酯—水合物盐酸盐作为商品活性物。由于头孢卡品酯的专利到期,国内多家企业在开发仿制。

       头孢卡品酯由于涉及头孢烯羧酸母核三个结构部位的化学修饰,以及它的噻唑酸侧链的合成,因此具有较高的难度。我校经数年潜心研究,打通头孢卡品酯合成工艺,并且开发了立体选择性合成噻唑酸侧链的新工艺,形成具有中国特色头孢卡品酯合成工艺,做到工艺简便、收率高。它们的合成工艺路线是:


       所开发的头孢卡品酯与噻唑酸侧链合成路线的优点在于:

       1.本发明的工艺路线设计合埋,反应步骤简洁,避免使用无机碱,提高了关键中间体头孢卡品酸二异丙胺盐的收率和质量。

       2.在合成路线中,使用一锅煮工艺,操作简便,易于规模化生产。

       3.采用高效、离立体选择性技术合成噻唑酸侧链,可以合成单一完全顺式的侧链产物。

       4.在全部的合成步骤中,避免了敏感昂贵试剂的使用,均使用结晶的方法分离中间体与终产物,消除了分离的难点。

●所属领域 

       医药、医药化工

●项目成熟度

       该项目为小试技术,由于初期产里不会很大,在试产过程中的风险较小。

●应用前景

       第四代头孢菌素——头孢卡品酯由于其卓越的疗效,将成为头孢类抗生素中的高端主流产品,其为日本药局方14版、15版、16版所收载,己经证明是经典的头孢品种.采用本工艺路线,原料成本约为6千元/公斤,售价可达2万元/公斤,与此同时,采用立体控制合成新技术,高效合成单一的顺式噻唑酸侧链。原料成本260元/公斤,售价高达1500元/公斤以上。

●知识产权及项目获奖情况

       核心技术己经申请二项中国发明专利,我校享有独立的自主知识产权。可与企业合作申报国家、省、市的专项计划或创新基金。己申谪的中国发明专利是:

       1.冀亚飞等.一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法.中国发明专利申请号:201110122141.7。

       2.冀亚飞等.一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法.中明专利申谲号:201210005520.2。

●合作方式

       实施专利许可或转让,进行长期合作,持续进行技术跟踪与改进。头孢类原料药与医药化工企业是最佳的合作伙伴。